早期經歷
吳晗於1909年8月11日出生於浙江義烏，原名吳春晗，字伯辰。家庭經濟時常顛簸於溫飽與小康之間。其父吳濱珏，秀才出身，家道頗嚴。吳晗少年聰慧，自小就對歷史尤其明史產生了濃厚興趣。吳晗不僅早慧，而且早熟，12歲時到金華讀中學，廣讀博覽，一邊吸收梁啓超變革維新的思想，一邊還學會了打麻將、抽菸，逃學曠課，無所不有，總之，他不是一個“乖孩子”。
1925年，吳晗中學畢業，因家道衰落，遂在本村小學教書，賺取一點工資貼補家用。
結識胡適
1927年秋，吳晗考入杭州之江大學。但吳晗志不在此，1928年他獨自離家出走，輾轉來到杭州考入之江大學預科;一年後該校停辦，又前往上海，考入中國公學。從此，他與胡適結下不解之緣——胡適此時正是該校校長。1930年，經燕京大學教授顧頡剛介紹，在燕京大學圖書館中日文編考部任館員。
進入中國公學，吳晗即成爲胡適門生，不久寫下《西漢的經濟狀況》一文，深得胡適讚賞。1930年3月19日，吳晗徑直寫信向胡適討教自己在整理《佛國記》時遇到的問題：“明知先生很忙，不過除了先生之外，我實在想不出一個比先生更能用科學的方法來解決和指導路徑的人。”不久，胡適離開中國公學，吳晗則追隨北上，經人介紹，由顧頡剛安排在燕京大學圖書館當館員。此間，他寫下《胡應麟年譜》，並以此成爲他正式研究明史的開端。吳晗再度爲此寫信討教胡適，胡適在收信的第二天即給吳晗回信，對其作品大加讚賞，並約吳晗“星期有暇請來談”。從此，吳晗成爲胡適的“弟子”。
吳晗未入北大的原因是他偏科嚴重，入學考試需考文史、英文和數學三科，他的文史、英語均得滿分，而數學竟然考了零分，按北大規定，有一門零分不得錄取。隨後他改投清華，得到同樣成績，但清華網開一面，以文史成績特別優異爲由，破格錄取了他。吳晗遂成爲“清華人”，與北大失之交臂。
吳晗進入清華時，家道基本敗落。胡適對這位弟子真是青睞有加，他在吳晗錄取後沒幾天，即給清華代理校長翁文灝和教務長張子高寫信：“此人家境甚貧，本想半工半讀，但他在清華無熟人，恐難急切得一個工讀機會。他若沒有工作的機會，就不能入學了。我勸他決定入學，並許他代求兩兄幫忙。此事倘蒙兩兄大力相助，我真感激不盡。”此外，還大力介紹了吳晗的學術水準。
吳晗作爲清華學子，全面師法的卻是胡適這位北大先生的治學方法。胡適在給吳晗的信件中，對這位弟子進行了多方面指導：“治明史不是要你做一部新明史，只是要你訓練自己作一個能整理明代資料的學者。”吳晗表示：“光耀所及，四面八方都是坦途。”可見胡適對他影響之深。
1931年初，寫成《胡應麟年譜》。時任教於國立北京大學的胡適因此舉薦吳晗爲國立清華大學史學系工讀生，專攻明史。大學期間，吳晗寫下四十多篇文章，其中《胡惟庸黨案考》、《〈金瓶梅〉的著作時代及其社會背景》、《明代之農民》等文，頗受當時史界名流青睞。大學畢業後，在清華大學講授明史課。
抗戰時期
20世紀30年代，中國有着動盪中的平安。1931年爆發“九一八”事變，東三省淪陷，羣情激奮。吳晗顯然是一位愛國者，他積極支持同學們的請願活動，自己卻未廁身其間，但他畢竟是血氣方剛的熱血青年，在1932年1月30日給胡適的信中指責當局：“翻開任何國任何朝代的歷史來看，找不出這樣一個卑鄙無恥喪心病狂的政府。”並在信中希望“先生也同樣地予以解決的方法並指示一條應走的路”。
胡適沒有回答。他於1932年6月27日發表《贈與今年的大學畢業生》一文，繼續倡導“科學救國”的理念，但胡適在“藥方”中同時要求學生們“總得有一點信心”。
因着胡適的關照，吳晗在清華兼職工讀，待遇頗爲優厚，足夠滿足求學之需。吳晗畢業時，在自己的畢業照上題寫着胡適的名言：“大膽的假設，小心的求證。少說些空話，多讀些好書——錄胡適先生語。”
1937年，抗日戰爭全面爆發後，吳晗應聘到雲南大學任教授，後到西南聯大任教。吳晗因對現狀日益不滿，逐步投入抗日民主運動。此時，由北大、清華、南開等組成的西南聯大亦南下建立。
1940年，在雲南大學呆了近3年的吳晗重回母校，思想開始全面左轉。國難當頭之時，國民政府官員的腐敗傳聞沸沸揚揚，而中共組織則利用“雲南王”龍雲與蔣介石的矛盾在西南聯大四處活動，鼓動師生反蔣，並與吳晗多有接觸。國難、貧困、艱辛、腐敗傳聞交織在一起，加上吳晗好友張蔭麟教授因腎病不治去世。更加增加了吳晗對當局的仇恨。
1943年7月，吳晗加入民盟，並開始全面拋棄胡適的“讀書救國”論。至此，吳晗從一名歷史學家變身爲社會活動家，在中共組織的支持下，積極投身各種反蔣活動，態度越來越尖銳，對國民政府的批判越來越激烈。自此以後，他再也沒寫出一部像樣的史學著作。
吳晗選擇了左翼道路，並抨擊“讀書救國”論說：“長一輩的上一時代某些青年呢?卻腦滿腸肥，裝作笑臉勸導着‘稍安勿躁!國事我們自有辦法，青年還是讀書第一，不必受人利用。’”吳晗雖然懷有一顆強烈的愛國之心，但是他沒有敏銳的政治頭腦呢。正如他寫《朱元璋傳》前後觀念的變化一樣，在1943年該書叫《由僧鉢到皇權》時，走的幾乎是“影射史學”的路子，用以影射蔣介石;而到了60年代的《朱元璋傳》又成了“命題史學”，把朱元璋對胡惟庸、藍玉的殺伐歸結爲“統治階級內部矛盾”。
內戰時期
抗戰結束，1946年5月西南聯大解散，吳晗前往上海。在上海期間，李公樸、聞一多先後被暗殺的噩耗傳來，吳晗深陷摯友之死的巨大悲痛中，怒不可遏，寫下一系列文章痛斥獨裁、專制、暗殺的罪惡行徑。在《論暗殺政治》一文中，吳晗寫道，獨裁與專制“保證你有失蹤，捱打，被造謠中傷，以致挨槍刺、手榴彈、機關槍，還有無聲手槍之自由”。他指出，這種暗殺政治是“自絕於人民，自絕於國際，自絕於人類”的反民主的反動政治。
1946年8月，吳晗回到北平，仍在清華大學任教，並擔任北平民盟的主任委員。
1946年7月17日和18日晚，吳晗兩次在張君勱住處見到了周恩來，這對他來說更是巨大鼓舞，遂與中共的關係更加密切。
回到清華後，吳晗擔任民盟北平市支部主委，更多的是宣傳中共的政治主張。許多知名教授都受其影響，思想漸漸左轉，其中受影響最大的是朱自清——一位不問政事的教授，也參加了各種反蔣反美的通電、簽名等活動。
吳晗此時已成爲中共信賴的朋友，他承擔起部分中共地下工作，地下黨也在經費上予以一定的支持。他偷偷收聽解放區的新聞廣播，記錄以後傳抄、油印、散發，擴大中共的影響。由於他活動頻繁，引起了國民黨當局的注意，上了抓捕名單。經中共地下黨安排，他於1948年11月來到河北西柏坡中共中央所在地，先後受到周恩來、毛澤東的接待。初到解放區的吳晗並不習慣“專政”、“萬歲”這些鋪天蓋地的標語口號，但漸漸被周邊氣氛感染，不久就心悅誠服地接受了。
1946年，吳晗在上海時，恰好胡適也在，吳曾致信求見，胡適未予理睬。回北平後，吳晗再度拜訪胡適。胡適依然舊時胡適，但吳晗卻早已不是求學時的吳晗了，兩人話不投機，不歡而散。
吳晗後來提及此事時說：“聯大從昆明搬回北平後，我做胡適工作，可是他頑固不化，我的腳就不再踏上他家的客廳了。”當胡適得知吳晗去向後，不由長嘆：“吳晗可惜，走錯路了。”是耶?非耶?
北平解放後，吳晗以副軍代表身份參與接管北京大學、清華大學，並擔任清華大學校務委員會副主任、歷史系主任等職務。
建國初期
1949年後，歷任北京市副市長、中國科學院哲學社會科學部委員、北京市歷史學會會長等職。他主持了改繪楊守敬的《歷代輿地圖》，以及標點《資治通鑑》的工作。隨後又主持了明十三陵中定陵的發掘。吳晗十分重視歷史知識的普及工作，親自主編了《中國歷史小叢書》和《外國曆史小叢書》。
1957年3月，吳晗加入中國共產黨。1959年9月，他發表《論海瑞》、《海瑞罵皇帝》等文章，提倡敢講真話的精神。並在1960年寫成新編歷史劇《海瑞罷官》。之後，吳晗和鄧拓、廖沫沙用“吳南星”筆名，在《前線》雜誌發表雜文《三家村札記》專欄，以歌頌正義光明、匡正時弊爲宗旨。1965年，他的代表作《朱元璋傳》第四次修改稿出版，在運用歷史唯物主義觀點研究歷史方面達到新的高度，有較高的學術價值。
家破人亡
1965年11月，姚文元在《文匯報》發表《評新編歷史劇〈海瑞罷官〉》，指責吳晗的《海瑞罷官》是反黨反社會主義的“一株毒草”，是在“爲彭德懷翻案”。誣陷吳晗“攻擊毛主席”“反黨反社會主義”等等。接着，《三家村札記》也遭到批判。後來又給他扣上“叛徒”“特務”等莫須有的罪名。
1966年3月28日至30日，毛澤東在杭州三次同康生、江青等人談話，嚴厲指責北京市委、中宣部是“閻王殿”包庇壞人，不支持左派，並點名批評鄧拓、吳晗、廖沫沙擔任寫稿的《三家村札記》和鄧拓寫的《燕山夜話》是反黨反社會主義的。
1966年5月10日，《解放日報》、《文匯報》發表《評“三家村”──〈燕山夜話〉〈三家村札記〉的反動本質》，以此揭開“文革”的序幕。這篇文章一出，中國報刊立即轉載。此文分7個部分系統全面地批判“三家村”。
“文化大革命”開始後，吳晗從精神到肉體慘遭摧殘，1966年夏，吳晗已被關了起來，但是批判並未停止，而且愈演愈烈。有一次吳晗被銅絲勒得脖子直流血。
在批判“三家村”的日子裏，吳晗的家人常常被“深夜裏猛烈砸門聲驚醒”，小兒子吳彰回憶說：“(我)老是嚇得縮在媽媽懷裏。他們翻過圍牆，破門而入。整個院子貼滿了‘絞死’、‘砸爛’的大標語。”不久，吳晗進了勞改隊，“他的身上總是舊創未平，新傷又起”，1968年4月，“媽媽也被送入勞改隊”，後雙腿癱瘓。1969年3月19日，11歲的吳彰跟着15歲的姐姐吳小彥去太平間看已於前一天去世的媽媽，“媽媽雙眼半睜，面頰上還有幾滴淚珠”。
1969年10月11日，吳晗被迫害致死，死前頭髮被拔光，其骨灰至今下落不明。
他的妻子袁震也於1969年3月18日被迫害致死;養女吳小彥於1976年9月23日在獄中自殺身亡。
1979年7月，北京市委爲“三家村反黨集團”冤案平反，爲吳晗恢復黨籍，恢復名譽。
1980年，吳晗好友、“三家村”作者之一廖沫沙，在吳晗一張攝於1964年的照片上題寫了一首詩：“鬼蜮爲災禍已萌，天真猶自笑盈盈;可憐一覺金陵夢，留得身前身後名。”
