察知大和號出擊時，負責進攻沖繩的美第5艦隊司令長官雷蒙德·阿姆斯·斯普魯恩斯上將原意是進行戰艦決戰，但由於日本艦隊其後行蹤不明，最終決定由Mitscher中將的第58機動部隊實行航空攻擊。
10時前後，於沖繩以東位置的8只空母出動數波共約400架的攻擊隊。攻擊隊由F6F戰鬥機、F4U戰鬥機、SB2C俯衝轟炸機、TBF魚雷機組成。其他支援艦艇則準備於航空攻擊失敗的時候阻止日本艦隊前進。美軍攻擊隊約花了2小時由沖繩飛抵日本艦隊對空攻擊射程外集結包圍與組織。
第1波攻擊隊於12時30分開始攻擊。日本艦隊開始以速度25節作迴避行動與對空戰鬥。大和約有150座對空火器。美雷擊機集中向大和左舷發起攻擊。12時46分，矢矧的輪機部分被魚雷擊中，無法航行。其後矢矧被至少6枚魚雷與12發炸彈命中。欲救助矢矧的磯風亦受到攻擊，重創後無法航行。矢矧於14時5分沉沒。第1波攻擊時大和被炸彈2發與魚雷1枚命中，造成速度下降，艦尾發生火災。涼月被重創而脫隊、濱風沉沒。而輪機故障的朝霜相信在大和等被空襲之前已經被擊沉。
第2波第3波攻擊
13時20分至14時15分間，第2波與第3波攻擊隊來襲。攻擊集中於大和號，大和至少被8枚魚雷與15發炸彈命中。炸彈造成的損害導至對空射擊能力下降。魚雷集中命中左舷。13時33分，向右舷的輪機室與鍋爐室注水維持平衡。很多船員不知情而被水浸死。右舷輪機喪失與大量浸水使速度降至10節。低速前進的大和成爲魚雷攻擊機的極好目標，攻擊集中於舵與船尾。
14時2分，知道大和即將沉沒的伊藤中將下令作戰中止，船員離艦。14時5分，大和開始傾覆。伊藤中將與艦長有賀幸作大佐拒絕離艦。14時20分，大和開始沉沒。14時23分，大和彈藥庫爆炸。爆雲於200公里外的鹿兒島亦可目擊到。(北緯30度22分，東經128度04分表達錯誤: 未預料的 / 運算符;表達錯誤: 未預料的 / 運算符)
歸還
16時39分，第1遊擊部隊指揮官下達救助乘員，反回佐世保的命令。在這海戰中日本側大和、輕巡矢矧、驅逐艦濱風被擊沉、霞與磯風無法航行而自沉。分離行動中的朝霜沉沒(全員戰死)。涼月於損失艦首後返回佐世保。損傷較小的驅逐艦冬月、雪風、初霜救助了大和生存者280名、矢矧生存者555名，磯風、濱風、霞生存者800名以上，載着生還者返回佐世保。約3,700人戰死。
美軍機有10架被對空炮火擊落，戰死者合計12名。有證言說美戰鬥機用機槍攻擊日軍海面生存者。但另一方面，亦有證言說驅逐艦救助生存者期間美軍機沒有作出攻擊。
此次海戰期間，日本陸軍於沖繩向美艦隊發動攻擊。4月7日有大約115架飛機向美軍艦艇進行攻擊，其中大部份爲特攻機。日軍在攻擊行動中損失飛機約100架。
