1505年明孝宗去世，其子朱厚照即位，是爲明武宗，年號正德。明武宗的荒遊逸樂導致正德年間戰事頻生，先後發生韃靼達延汗(明史稱韃靼小王子)進犯、寧夏安化王朱寘鐇謀反、山東劉六劉七民變、江西寧王朱宸濠謀反等重大事件。1520年明武宗假藉出征江西寧王爲由而南下游玩，以大將軍朱壽爲名前往南京，親自俘虜已被王守仁擊敗的寧王。班師回京途中，於南直隸清江浦(江蘇淮安)泛舟取樂時落水染病，1521年於豹房駕崩。
明武宗駕崩後，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統，是爲明世宗。登基前後，因時任內閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母爲皇叔父母，引起明世宗的反感，是爲大禮議之爭。
1534年後明世宗即不視朝，但仍悉知帝國事務，事無鉅細仍出於世宗決斷。世宗皇帝信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。先是將道士邵元節入京，封爲真人及禮部尚書。邵死後又大寵方士陶仲文。1542年十月，乾清宮發生楊金英、邢翠蓮等宮女十餘人與寧嬪王氏趁明世宗熟睡之際企圖將其勒死，但未成功，此即壬寅宮變。此事後，直至世宗駕崩前一晚，世宗遷離大內移居西內。
嘉靖一朝，國家外患不斷。北方韃靼趁明朝衰弱而佔據河套。1550年韃靼首領俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞重金收買俺答，讓其轉向其他目標。結果俺答轉而直攻北京，在北京城郊大肆搶掠之後西去，明朝軍隊在追擊過程中戰敗，此爲庚戌之變。世宗時期明朝宣佈海禁，由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先並且後襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區。戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，爲後來隆慶開關建立好背景。另外葡萄牙人在1557年開始移民澳門，但及至明亡，葡萄牙人及澳門始終爲廣東布政司香山縣管轄。1566年世宗駕崩，皇太子朱載垕即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年爲隆慶元年。
成化二十三年(1487年)明憲宗駕崩。太子朱祐樘於九月壬寅日繼位。第二年改年號爲“弘治”，是爲明孝宗，又稱弘治皇帝。
事實上，明憲宗留給兒子的朝政局面並不樂觀。 首先就是財政的虧空，爲了鎮壓成化年間，聲勢浩大的荊襄流民起義和大藤峽地區瑤族和壯族起義，財政支出日益增加，國庫儲蓄減少。內亂同時，且有外憂。自成化初年起，蒙古韃靼部首領孛來與小王子、毛裏孩等先後進入河套地區，並以此爲基礎，不斷騷擾延綏、大同等地。明廷派兵征伐，韃靼各部則去而復來，迄無寧歲。還有就是行政效率差，從中央到地方，各級官員都是混日子。最後就是自然災害多，四川、河南、陝西等地相繼鬧災，各類問題成堆。
對於這些情況，明孝宗在宮中爲太子時應該是已經有所瞭解的。明孝宗即位之初，就着手改革弊政。先着手人事安排，後改革政策。他力改成化弊政，其目的還在於解決這些危及統治的社會矛盾問題。不過，起初他的精力主要放在了朝廷要員的人事安排上，待到這些問題基本解決之後，他便開始注重於對內憂外患的治理。
