穆宗即位後，即啓用在藩邸的老師高拱、張居正。隆慶初年，位處執政之首的世宗舊臣徐階策動朝官彈劾高拱，迫高拱辭官回鄉。高拱亦不甘示弱，一年後策動朝官彈劾徐階。徐階也被迫正式退休。朝廷的實際政務漸漸落到了張居正的手上。隆慶末年，高拱回朝出任內閣首輔。隆慶朝名臣名將薈萃，陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢;海上開放民間貿易，史稱隆慶開關;因爲這兩項措施，明朝又重現中興氣象，史稱隆慶新政。
隆慶六年，穆宗皇帝因中風突然駕崩，年僅九歲的皇太子朱翊鈞繼位，改元萬曆。由於神宗年幼，於是由太后攝政。重臣高拱由於與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，相反張居正得到馮保的鼎力支持。張居正輔政十年，推行改革，在內政方面，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政。經濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總督薊、昌、保三鎮練兵鎮守長城，使邊境安然。張居正還啓用潘季馴治理黃河，變水患爲水利。同時張居正嚴懲貪官污吏，裁汰冗員，但他自己本身也貪污受賄。
萬曆五年秋，張居正父親去世，按常理他需要丁憂(解職回鄉守孝三年)，但張居正以爲改革事業未竟，不願丁憂。他的政敵藉此大做文章，此即爲奪情之爭。最後在神宗和兩太后的力挺下張居正被奪情起復(免於在家守孝)，使得其改革並未被中斷。但是，這成爲了他的政敵之藉口。同時，張居正利用自己的職權讓自己的兒子順利通過科舉進入翰林院。張居正死後立刻被反對改革的政敵清算。張府一些來不及退出的人被囚禁於內，餓死十餘口。生前官爵也被剝奪。
