揭示瘟疫病原
根據其發病突然，具有流行性的特點，指出這是由於天地間存在着—種異氣，又稱作厲氣、疫癘之氣所致。他認爲，雖然《傷寒論》中提出時行之氣有傳染之說，但據實際情況，有時行之氣末必有疫，故而時行之說不可使人信服。人之是否得疫病，是由於厲氣所致。厲氣是雜氣中之一，每年都存在。疫氣的存在盛衰多少，與地區、四時與歲運有關。感受疫癘之氣之後，可使老少俱病。這就從病因學方面將溫疫與一般外感病區別開來，並與傷寒病加以區分。吳氏突破了六氣致病的傳統觀點，提出了新的傳染病病原觀點。這些，已被現代醫學、微生物學所證實，這是吳氏對溫病學的一大貢獻。
總結瘟疫侵犯
總結瘟疫侵犯途徑、傳染方式和流行特點，溫疫邪氣侵犯人體的途徑不同，當是從口鼻而入，其侵犯部位既不在表，也不在裏，而是由口鼻侵入，停留在半表半里之間，此處稱爲膜原。這裏的膜原，是說明溫疫之邪在人體之內，外可連於表，內可入於裏的特點。指出溫疫之病所以用治外感病的方法治療不得痊癒，就是因爲此病邪的部位不同於一般外感病的在表或在裏，而是在於半表半里的膜原，這個部位是一般藥物所不能到達的。由於其既連表又連裏，邪氣盛時則可出表或入裏，這時纔可根據邪氣潰散的趨勢，因勢利導予以治療。吳氏將溫疫病的傳變從表裏兩大方面進行總結，歸納出九種傳變方式，稱爲“九傳”。即但表不裏、表而再表，但裏不表、裏而再裏、表裏分傳、表裏分傳再分傳、表勝於裏、裏勝於表、先表后里、先裏後表等。
探尋治療藥物
創立了達原飲一方以治療溫疫。達到使邪氣盡快從膜原潰散，以利於表裏分消的目的。方中檳榔能消能磨，爲疏利氣機之品，可以除伏邪，又可治嶺南瘴氣;厚朴亦屬疏利氣機之品，可以破戾氣之所結;草果辛烈氣雄，可以辛散以除伏邪蟠踞。三味藥物相合協力，以使氣機疏利，直達巢穴，促使邪氣潰散，速離膜原。方中又用知母以滋陰，蓋溫疫之邪性屬溫熱，易傷津液之故。熱傷營血，故加芍藥以和血，再加黃芩以清燥熱之餘，用甘草以調和諸藥。藥雖七味，卻能調暢氣機，透達膜原，故爲治療溫疫之邪的主方。由於溫疫之邪從膜原既可入裏，又可出表，故而經常兼見表裏症狀，吳氏又創立三消飲，以治療溫疫之邪出入表裏，表證、裏證、半表半里之證兼見者。三消飲即達原飲再加大黃、羌活、葛根、柴胡、生薑、大棗而成。
若溫疫之邪已經散漫則又要根據邪氣所在部位予以不同治療。若見脈長而洪散，大汗大渴，周身發熱，則說明邪氣已離膜原，而裏熱散漫，其病機已與傷寒病陽明氣分證一致，故仍可用白虎湯辛涼解散。若邪氣透於胸膈，而見滿悶心煩喜嘔，欲吐不吐，雖吐而不得大吐，腹中不滿，欲飲不能飲，欲食不能食，說明膜原之邪已外潰於胸膈，邪氣在上，可選用瓜蒂散涌吐疫邪。若溫疫之邪入於裏，見有可下之證，就可以使用下法。吳氏十分重視下法的應用，並認爲下法的應用範圍很廣。吳氏指出，若舌苔由白轉黃、黑苔、或舌芒刺、舌裂、舌短、舌硬、舌卷、舌砂苔、脣燥裂、脣焦、脣口起皮、鼻孔如煙煤、口臭、口燥渴、目赤、咽乾、呼吸氣如噴火、小便紅赤或涓滴作痛、大便極臭、揚手擲足、脈沉而數、潮熱、善太息、心下滿、心下高起如塊等四十症，均屬可下之證。由於溫疫之邪由口鼻而入，先入其裏。若裏氣結滯，使氣機閉塞不通，則膜原之邪不能透達，表氣亦不能解，故而攻裏尤重於解表。
創立溫疫學說
創立了溫疫學說,領先西方世界200年。形成了一個比較系統的溫病辨證論治綱領，提出了一系列新的學術見解，充實了祖國醫學溫熱病學的內容。他的邪氣侵犯途徑對葉天士的溫熱學說有一定的啓示。其學術思想使溫疫學說獨立成體系，對祖國醫學的貢獻是應當充分肯定的。
