家族起源
三好氏是清和源氏小笠原氏一族的分支，小笠原長清將其子長經分封於阿波國，居於三好郡，遂以三好爲苗字。室町幕府時代三好氏成爲四國守護和幕府管領細川氏的家臣。
細川家臣
三好氏至三好長慶的父親三好元長時擁立細川晴元，在細川家內訌中脫穎而出，取得細川家實權。元長之堂叔父三好政長(出家後名爲三好宗三)，恨元長專權，便和細川晴元的寵臣木澤長政、柳本賢治等一同在晴元面前詆譭元長，晴元遂日漸疏遠元長，元長怕禍事臨頭，回到自己的領地阿波。趁着元長不在，晴元的對頭細川高國(與晴元之父澄元同爲細川政元之養子 [2] )與浦上村宗聯兵攻擊晴元。晴元的手下無法控制大局，於是召回元長，元長遂在1531年(享祿四年)擁立晴元進攻京都，大破高國與浦上軍，細川高國和浦上村宗均戰死。三好元長勝利後，將軍足利義晴遂以細川晴元爲管領，但將軍和管領皆無實權，實權掌握在元長手上。元長掌權後第一件事就是殺了柳本賢治之子柳本甚次郎，因爲柳本在元長避禍阿波時，攻擊元長之姻親伊丹元扶，但元長殺柳本，引來晴元的極度不滿。元長見晴元怒不可遏，遂削髮出家爲僧，號海雲。但晴元仍懷恨不已，命三好宗三和木澤長政陰謀對付元長，兩人誘使本願寺僧圍攻元長，元長把妻與子長慶送回阿波，自己在界町的顯本寺自殺，年僅三十二歲，時1532年(天文元年)。
三好元長死時，三好長慶年僅十歲。1534年(天文三年)，年僅十一歲的長慶在父親死後繼任爲家督，與細川晴元和解，成爲晴元的被官，獲攝津守護代之職，任越水城城主。1533年(天文二年)，本願寺的僧人和細川晴元因利益糾結而大打出手，之後兩方混戰，互有勝負。晴元把將軍義晴搬出來調停。但將軍的調停效果有限，過了不久，又有玉井氏康擁立細川高國義子氏綱，以及遊佐長教擁立田山植長之弟政國，和石山本願寺的僧兵勾接，京都一帶是一片混亂。晴元派手下三好宗三等人去鎮壓叛亂，師勞無功，便想起了元長之子長慶，就派人招長慶前來支援。此時長慶已經十九歲，統率晴元之侄細川持隆手下的兵，頗有勇名。
經過其弟三好義賢(三好實休)的勸諫後，三好長慶率軍渡海。1539年(天文八年)，長慶率軍進入近畿和細川氏綱、田山政國等軍交戰，並且接受將軍足利義晴的命令，與柳澤元俊一同剿滅了洛中的盜匪。三好宗三心生妒恨，向晴元詆譭長慶。此事被長慶得知後，大怒之下與細川晴元決裂，和遊佐長教聯合反戈進攻晴元的領地。1542年(天文十一年)，長慶在河內太平寺擊殺仇敵木澤長政，隨後與遊佐長教反目，先在翌年打敗玉井氏康擁立的細川氏綱，然後於1547年(天文十六年)，長慶次弟三好義賢率軍在攝津舍利寺大破遊佐長教軍。次年5月，再無力與三好抗衡的遊佐長教與田山政國臣服於三好長慶，長慶也迎娶了遊佐長教的女兒以鞏固對遊佐氏的統治。
建立政權
1549年(天文十八年)，將軍足利義晴病死。三好長慶以四弟十河一存爲先鋒進攻伊丹城並於城下放火，取中島城，迫近檟並城在攝津江口擊敗細川軍，細川晴元方大將三好宗三戰死。晴元轉向有姻親關係的南近江六角家借兵，雙方在京都展開混戰，死傷慘重。先是在同年7月長慶命三好長逸和十河一存進攻京都，被細川軍以洋槍伏擊，然後長慶親率大軍殺入京都，新繼任的將軍足利義輝隨六角定賴逃往朽木。翌年2月長慶和捲土重來的細川、六角聯軍再次發生激戰，捲入戰火中的京都鹿谷因而付之一炬。3月，長慶攻下了京都附近的巖倉城。8月，晴元方的香西元成由丹波國向京都進攻，擊退了鬆永久秀軍，並且焚燬了相國寺。12月，長慶以鬆永長賴爲先鋒攻入近江國，並在大津放火。
1552年(天文二十一年)4月，三好長慶率領內藤國貞、鬆永長賴等部將出兵丹波國，包圍支持細川晴元的波多野家居城八上城，同時三好長慶的妹婿芥川孫十郎受到池田家的策反，於居城芥川城掀起反旗。雙方的混戰使京都一帶飽受戰火的摧殘，當地人民痛苦不堪。1553年(天文二十二年)，六角定賴遣使要求和談。長慶開出條件，要求晴元削髮爲僧，並以其子細川信良繼任爲幕府管領。和議在2月達成，義輝回到京都，成爲室町幕府第十三代將軍，長慶成爲幕府相伴衆，大政盡落其手。隨後長慶任用幕府政所執事伊勢貞教處理戰後紛亂的洛中，自己出兵包圍芥川城，攻打叛將芥川孫十郎，芥川城彈盡糧絕後孫十郎投降，長慶遂以芥川城爲居城。
三好長慶的專權引來將軍足利義輝的不滿。義輝暗中召回細川晴元對付長慶，晴元遂召集舊部，縱火焚燒三好宅第。長慶聞訊大怒，迅速發兵帶領兩萬銳卒先在京都西郊擊潰晴元，然後兵壓義輝駐紮的靈山城將其攻下，戰敗的義輝逃往近江投奔六角氏，三好長慶完全君臨近畿。
三好長慶在近畿攻略的同時，三好長慶的弟弟們也在各地展開攻勢。1553年(天文二十二年)，三好長慶二弟三好義賢殺細川持隆，完全控制阿波國。三弟安宅冬康繼承淡路豪族安宅氏，在二哥三好義賢的支持下，率領淡路水軍，擊破香西元政的洲本城，完成了淡路國的統一。四弟十河一存繼承贊岐十河氏，在降服守護代香川氏的下屬安富氏後，又在二哥三好義賢阿波衆的幫助下，完全降服了主家香川氏，立香川氏支流香川元景爲家督，爲天霧城城主，完成了贊岐國制霸。
1556年(弘治二年)7月，三好長慶、三好義賢、安宅冬康、十河一存四兄弟在父親三好元長的喪生地顯本寺於忌日當天舉行一場隆重的祭典。
之後長慶開始整頓因戰爭不絕而混亂無比的近畿地區，同年11月長慶重新制定賦稅，大幅刪修原來不合理的各項苛捐雜稅，翌年10月在京都大德寺頒佈三條禁令整肅治安。
1558年(永祿元年)，足利義輝與細川晴元再度發兵上洛，與三好家臣三好長逸於京都鹿谷交鋒，長慶命令鬆永長賴、三好長逸率一萬五千兵佈陣于吉祥寺、梅小路、七條千乘寺、六條中堂寺，兩軍在白川口展開激戰，雙方皆死傷無數。三好長慶向弟弟們請求援助，三好義賢、安宅冬康、十河一存與長慶會師於尼崎，形勢偏向於三好家一方。後來六角義賢(六角定賴之子)前來勸解，兩家又談和，三好長慶重新迎回將軍足利義輝。
此後三好長慶專注於界町的發展，並向河內國、丹波國及大和國擴展他的勢力。河內守護田山氏重臣安見直政和遊佐信教企圖謀害主君田山高政，田山高政逃至界町，兩人另立高政之弟田山昭高爲傀儡家督。1559年(永祿二年)9月，三好家攻陷安見直政的高屋城並迎回田山高政。田山高政轉而與安見直政聯合對抗三好長慶。翌年10月，三好長慶以四弟十河一存領軍攻打飯盛、高屋二城，並擊破來援的根來衆。戰後田山高政被流放，三好長慶完全支配河內一國。同時重臣鬆永久秀也擊敗了興福寺筒井家，奪取了大和國。1560年(永祿三年)，三好長慶將居城移至飯盛城，將芥川城交給長子三好義興，三好家進入了全盛期。鼎盛時的三好家控制了近畿、四國的山城國、大和國、伊賀國、河內國、和泉國、淡路國、阿波國、贊岐國、攝津國半國和紀伊國半國近九國的領土。
家業衰落
1561年(永祿四年)，三好長慶將宿敵細川晴元囚禁於攝津芥川城，此事引起了晴元的盟友六角義賢的不滿，於是六角義賢便與田山高政結盟一同對抗三好家。
同年5月，三好四兄弟中最爲年幼但最爲英勇的四弟十河一存在前往有馬溫泉途中落馬傷重不治而歿。1562年(永祿五年)4月8日，田山高政與六角軍聯合進攻和泉，引發久米田之戰，是役之中素爲長慶倚重的二弟義賢戰敗身死。長慶親率大軍以安宅冬康、鬆永久秀爲先鋒於6月21日大破田山、六角聯軍，將田山高政趕回紀伊，是爲教興寺之戰。
1563年(永祿六年)，三好長慶偕同家臣鬆永久秀等七十三人在界受洗。同年三月一日細川晴元病逝，而三好長慶也在接連失去兩個弟弟的打擊下身體急速衰弱起來。國事盡爲鬆永久秀所控制，久秀忌憚長慶嫡子三好義興武勇能斷，日後繼位自己可能將大權盡失，索性將其毒殺。
由於此事爲安宅冬康所知悉，所以鬆永久秀又在翌年在已病得精神恍惚的三好長慶面前進讒言，誣告其弟安宅冬康意圖謀反。長慶大怒之下，命安宅冬康自盡。1564年(永祿七年)8月10日，失去了衆親兄弟與長子的長慶在無盡的失落與孤寂中一病歸西(另一個說法指長慶被鬆永久秀殺害)，享年四十二歲，法名聚光院眼室宗進。三好長慶死後三年才舉行葬禮，墓地在現今京都市北區大德寺聚光院。
