張獻忠是明末清初一支頗有實力的起義軍，他佔據西北地區，如果聯合其他起義軍，本有機會將清王朝覆滅的，但是各個勢力的分裂打破了這個可能。
張獻忠犧牲後，大西軍在孫可望、李定國、劉文秀等將領的帶領下渡過長江，由貴州進入雲南。順治三年，大西軍攻入雲南。四月下旬，到達昆明。五月，孫可望被推爲盟主，全權指揮平定雲南的鬥爭。
孫可望等把雲南作爲反清根據地，從各方面予以建設，成績頗爲可觀。政治上，廢除大西國號，改用干支紀年。孫可望稱平東王，李定國稱安西王，劉文秀稱撫南王，艾能奇稱定北王，由孫可望主持全局。爲便於老百姓進言和伸冤告狀，孫可望設登聞鼓。經濟上，注意減輕老百姓納稅負擔，把田租減到十分之一。注重保護民間貿易，發行貨幣，活躍商品流通。軍隊建設方面，嚴整軍紀，嚴禁騷擾百姓;加強軍隊訓練，增強戰鬥力;提高士兵待遇。民族和宗教政策上，注意籠絡當地的少數民族貴族、土司、官吏，尊重當地的佛教信仰。
雲南安定後，孫可望等從大局出發，決定出滇抗清。當時永曆政權處境困難，爲取得大西軍餘部的支持，永曆帝封孫可望爲冀王，孫可望拒不接受，永曆政權不得不讓步，封其爲秦王，雙方分歧纔算暫時解決。孫可望以貴州爲根據地，並作出軍事部署，由他和李定國攻湖廣，劉文秀攻四川。李定國率軍支援，會合馮雙禮進攻靖州。李定國部一路大捷，收復湖南大部分州縣。
1652年，李定國部再由湖南攻廣西。六月三十日，抵達桂林。七月初四日攻入城內。孔有德見大勢已去，設法令其子出逃，然後舉家在王府內自焚身亡。佔領桂林後，李定國部一鼓作氣，於八月十五日收復梧州，廣西平定。清廷得知李定國連克湖南大部分州縣，大爲震驚，急派敬謹親王尼堪爲定遠大將軍，統兵南下。十月十九日，尼堪軍抵達湘潭縣。二十二日，行至衡陽府，與李定國部相遇。尼堪驕兵輕敵，中了李定國埋伏，當場斃命。“兩蹶名王，天下震動”，清軍一時“聞定國名，股慄戰懼，有棄湘、粵、桂、贛、川、滇、黔七省”，有和永曆議和之意。劉文秀也在四川大敗清軍，收復敘州、重慶等地，迫使吳三桂退守漢中。李定國因功封西寧王，馮雙禮封興國侯。
李定國在與清軍作戰中，屢立戰功，聲望日高，孫可望嫉賢妒能，想要加害李定國，迫使其出走，向廣東進軍。順治十年(1653年)三月二十五日，李定國部抵達肇慶，次日攻城。平南王尚可喜率軍救援，雙方惡戰，李軍戰敗，撤回廣西。肇慶戰役失敗後，李定國總結失敗教訓，重新部署作戰計劃。1654年六月二十九日，新會戰役打響，持續半年之久。李部圍困新會日久，城內糧食匱乏，清軍竟以民爲食，結果“飢死者半，殺食者半，子女被掠者半”。新會危在旦夕，清軍援兵趕到，與李定國部在城外交戰，李軍抵擋不住，再次被迫撤回廣西。
孫可望將永曆帝遷到安龍後，大權在握，“生殺與奪，任意恣肆”。他的野心逐漸膨脹，欲殺永曆帝自立，但顧忌李定國、劉文秀等一批將領，始終沒有動手。永曆帝對自己的處境十分擔心，只能寄希望於李定國。永曆帝密詔李定國勤王，但消息被奸臣馬吉祥泄露給孫可望。孫可望爲查真相，對參與密會的一干朝臣嚴加審問，重刑逼供，製造了南明史上著名的“十八先生案”。李定國接到密詔後，決心將永曆帝從孫可望手中解救出來。孫可望派大將白文選阻止李定國，但白文選對孫可望的所作所爲極爲不滿，陽奉陰違。順治十三年(1656年)正月二十二日，李定國將永曆帝從安龍救出，前往雲南。四月，永曆帝封李定國爲晉王，劉文秀爲蜀王，白文選爲鞏國公，拜官命將，重新組織朝廷。
永曆帝、李定國等從大局出發，希望孫可望能回心轉意，但孫可望一意孤行，決心反叛。順治十四年(1657年)八月初一日，孫可望在貴陽誓師，親率十四萬大軍攻雲南。在戰爭關鍵時刻，大將白文選反正，與李定國裏應外合，將其擊敗。走投無路之下，孫可望降清。清廷對孫可望的歸降極爲重視，給以高官厚祿以安其心。孫可望利用自身的影響力，在對永曆政權的對戰中立下汗馬功勞。順治十六年(1659年)，有人告發孫可望放高利貸，清廷有意打擊孫可望，孫可望感到朝不保夕，主動辭掉爵位，次年死去。
由於孫可望的降清，永曆政權很快即陷入困境。1657年十二月十五日，順治帝頒佈諭旨，命令清軍兵分三路向貴州進軍。李定國雖事先作了部署，但仍舊不敵三路大軍的進攻，敗退昆明，然後一路敗逃，後逃入緬甸境內，在緬甸寄人籬下，生活困難。
順治十八年(1661年)十二月初一日，吳三桂軍逼近緬甸，要求緬甸王交出永曆帝。初三日，俘獲永曆帝。康熙元年四月二十五日，吳三桂向清廷請示後，將朱由榔處死。李定國得知朱由榔去世，悲憤欲絕，於六月二十七日病死。
李定國祠。李定國祠位於雲南勐臘縣勐臘鎮東北側曼嘎村山坡上，是祭祀明末清初農民起義軍大西軍領袖李定國的祠堂。李定國在勐臘病故後，當地傣族奉之爲天王神，尊爲漢王。康熙初年，當地羣衆在李定國墓遺址上建造李定國祠，又稱“漢王廟”。每年春節，當地羣衆宰豬殺雞敬供、祭奠，此習俗一直延續至今。
永曆朝廷是南明史上存在最久的政權，在反清戰爭中創造了輝煌的業績，但由於內部勾心鬥角，爭權奪利，消耗了實力，最終被清廷剿滅。
