方以智酷愛自然科學知識，自幼塾中誦讀之餘，即好窮物理，曾謂“不肖以智，有窮理極物之僻。”(《物理小識》卷五)明清之季，西學東漸，方以智一面秉承家教，以《易》學傳世，一面又廣泛接觸傳教士，學習西學。經過孜孜不倦的努力，他終於在哲學和科學兩方面都取得了很大成就，達到了相當的高度。
方以智學識淵博，《清史稿》本傳說：“以智生有異秉，年十五羣經子史略能背誦。博涉多通，自天文、輿地、禮樂、律數、聲音、文字、書畫、醫藥、技勇之屬，皆能考其源流，析其旨趣。”這一評價並不過分，他在許多領域都有自己獨到見解。例如，在學術分類問題上，他把學術分爲三類，說：
“考測天地之家，象數、律歷、音聲、醫藥之說，皆質之通者也，皆物理也。專言治教，則宰理也。專言通幾，則所以爲物之至理也。”(《通雅·文章薪火》)
在這三種學術中，他講得比較多的是通幾與質測。他說：
“寂感之蘊，深究其所自來，是曰通幾;物有其故，實考究之，大而元會，小而草木蠢蠕，類其性情，徵其好惡，推其常變，是曰質測。”(《物理小識·自序》)
可見，所謂通幾，是對事物發生根本原因的探討，而質測則要求腳踏實地考察事物變化原因，按特性予以整理分類，總結驗證已知規律，預測未來發展變化。顯然，通幾與質測是從研究目的和研究方法着眼對學術活動所做的分類。在中國，這種分類是方以智的獨創。
在天文學方面，方以智結合中國傳統的天文學和當時傳教士傳入的西方天文學，討論了地心學說、九重天說、黃赤道、歲差、星宿、日月食、曆法等天文學問題。對於西方天文學知識，他非常重視，經常追蹤西方天文學最新進展，例如他在討論天體運動軌道問題時，就曾根據西方用望遠鏡觀天發現金星有周相變化的事實，提出了金星、水星繞太陽運行的正確猜測。
方以智接受西方科技知識，並非盲從，而是經過自己的認真思考、消化。例如他對於西方地圓說，就是首先考察了地圓說賴以成立的觀測證據，然後才加以接受的。對於傳教士的錯誤說法，他則予以批駁。例如傳教士曾說，太陽半徑爲地球半徑的160多倍，而太陽距地球只有1600多萬里，方以智指出這是錯誤的，因爲據此計算(定地球圓周長約9萬里)，太陽的直徑就將近有日地距離的三分之一大，這顯然是不可能的。他運用自己的“光肥影瘦”理論，對這一問題做了解釋，指出人目所見的太陽圓面比實際發光體要大，因此按幾何方法進行的測量並不準確。他的這一理論後來被《曆象考成》的作者所接受。
在物理學方面，方以智更有諸多創見。他從氣一元論自然觀出發，提出一種樸素的光波動學說，認爲： “氣凝爲形，發爲光聲，猶有未凝形之空氣與之摩蕩噓吸。故形之用，止於其分，而光聲之用，常溢於其餘：氣無空隙，互相轉應也。”(《物理小識》卷一)
顯然，方以智認爲，光的產生是由於氣受到激發的緣故。由於氣瀰漫分佈於所有空間，彼此間無任何空隙，被激發的氣必然要與周圍靜止的氣發生相互作用，“摩蕩噓吸”，將激發傳遞出去，這就形成了光的傳播。由此，方以智所描述的是一種樸素的光波動學說。爲了與近代光的電磁波動說相區別，可以稱之爲氣光波動說。
從氣光波動說的角度出發，方以智進一步提出了光不走直線的主張，他把它叫做光肥影瘦，認爲光在傳播過程中，總要向幾何光學的陰影範圍內侵入，使有光區擴大，陰影區縮小。他並且指出，由於光肥影瘦現象的存在，使得基於光線直進性質進行的測量得到的結果都不準確。他說：
“物爲形礙，其影易盡，聲與光常溢於物之數，聲不可見矣，光可見，測而測不準矣。”(《物理小識》卷一)
爲了證實自己的觀點，他還做了小孔成像實驗，並且努力用自己的理論去解釋常見光學現象。所有這些，在物理學發展史上，都是很新鮮的。
另外，他對於光的反射和折射，對於聲音的發生、傳播、反射、隔音效應，對於色散，對於煉焦、比重、磁效應等諸多問題的記述，都是領先於同時代人的。
在生物醫學方面，方以智也有諸多值得一提之處。他在其《物理小識》一書中，記述有大量動植物的生態學內容和栽培、管理等知識。他引述了傳教士“腦主思維”之說，介紹了他們關於人體骨骼、肌肉等方面的知識，認爲中西之學各有所長，嘗言西醫“詳於質測而拙於言通幾”，故引用湯若望之《主制羣徵》中西醫之解剖學，介紹於國人，但剔除了傳教士所說的“全能的上帝創造世界”之類的內容。他自己對於傳統醫學也素有研究，撰有多種醫學著作。遺憾的是這些著作傳世不多，我們難以窺其全貌。方以智可視爲我國早期匯通思想醫家之一，於我國近代醫學發展史上有一定影響。
方以智一生著述很多，計有一百餘種。其中最爲流行的是《通雅》和《物理小識》，前者是綜合性的名詞彙編書，後者是一部筆記，他的科學見解主要集中在這部書中。他的後期代表作是《藥地炮莊》和《東西均》，均爲哲學著作，書中提出了一些很重要的哲學命題。他的著作中另外比較重要的還有《浮山文集》、《博依集》、《易餘》、《一貫問答》、《切韻源流》、《流寓草》、《周易圖象幾表》、《性故》、《學易綱宗》、《諸子燔痏》、《四韻定本》、《內經經絡》、《醫學會通》等。現存共二十餘種。
方以智其學博涉多通，自負要把古今中外的知識熔於一爐，發明千古不決的道理，是明清之際的一位有進步社會思想和唯物主義觀點的哲學家。所著《東西均》中提出“一而二，二而一”的命題，概括事物的矛盾和矛盾運動，認爲事物都是“相捄相勝而相成”，體現出唯物主義和樸素的辯證法觀點。方以智對中國傳統自然科學和由利瑪竇、徐光啓傳入的西方科學作了記述、考辨，把整個科學技術按其對象，區分爲“質測”(自然科學)、“宰理”(社會科學)和“道幾”(哲學)三大類。他還立志邀集專家編譯綜合百科全書，但這個宏願未得實現。
