重慶大轟炸後，大西奉調回國，升任駐鹿屋市航空基地的日本海軍第11航空艦隊參謀長。1941年2月，山本把襲擊珍珠港的想法告訴了大西瀧治郎海軍少將，指示他對該設想祕密進行研究並制訂出一個初步的作戰計劃草案。雖然由此大西成爲了突襲珍珠港計劃的主要策劃者之一，但是大西就個人而言從根本上反對這一計劃，他始終認爲突襲珍珠港是投機冒險的表現，稍有差池後果不堪設想，直到偷襲珍珠港成功後，大西仍然沒有改變過這一看法。
大西把任務交給了艦隊參謀源田實海軍少佐。接受任務後，源田實認真分析敵情，查閱資料，研究海情，地形，計算兵力，認爲襲擊作戰獲得成功必須具備三個條件：調用全部6艘大型航空母艦;精選最能幹的指揮官和訓練水平最高的飛行員;絕對保守機密，以確保攻其不備。
戰果輝煌
1941年12月，太平洋戰爭爆發，大西率領他的第11航空隊轉戰菲律賓，打垮了麥克阿瑟的航空隊，戰果輝煌。然而很快1942年3月他就被調任海軍航空部總務部長。1943年11月升任航空兵器總局總務長。直到1944年10月，大西纔再次回到前線，被任命爲第1航空艦隊司令。
自殺式突擊
原來是馬里亞納海戰結束後，大西寫了份意見書在大本營海軍部，也就是軍令部內散發，說戰爭如果是這樣進行下去肯定失敗，海軍上層人物應該集體辭職。這份意見書在軍令部引起了一場地震，弄得氣氛很不和諧，因此此人不能再在中央機關工作，準備把他弄到前線去。1944年10月20日大西中將接過了駐馬尼拉的聯合艦隊第一航空隊的指揮權，這支航空隊是一隻曾經擁有過3艘航母及包括駐陸基機場在內進近1600架戰機的精銳部隊。然而1944年大西接手這支部隊時，全航空隊沒有一艘航母，所剩的130架戰機中可出動戰機只有不到40架。然而他要面對的卻是小威廉·弗雷德裏克·哈爾西將軍的八艘巨型攻擊航空母艦、八艘輕航空母艦上的上千架艦載機。
就在同一天，美軍發起了對菲律賓的登陸戰。破曉時分，七百多艘美艦開進了萊特灣。到了10月21日，成千上萬的美軍已登上萊特島，且傷亡輕微。和盟軍的諾曼底登陸時一樣，本應是亞洲版“最長的一天”的萊特灣登陸戰當天，在20日一整天戰區上空只出現了一架日軍飛機。此時的日本聯合艦隊已經是支離破碎，小澤治三郎中將所率領的殘破的航母艦隊正在太平洋上和美軍艦隊“捉迷藏”。此時日軍一切希望都被寄託於準備突入萊特灣的慄田健男中將所指揮的戰列艦編隊身上，而大西中將的任務則是爲這支戰列艦編隊提供空中掩護。對只有不到40架戰機的大西來說這是一項幾乎不可能完成的任務，他太熟悉自己的實力和所要面對的美軍了。大西清楚的知道他的航空隊無力和美國航空兵在空中一決高下，但是大西知道只要擊沉或重創美軍的航母，那麼來自空中的威脅也就會自然消失。他認爲，要想實現此目的，已經沒有空中優勢可言的日軍只有採取“敢死衝撞攻擊”，向美軍航空母艦的飛行甲板俯衝撞擊，以達到一機換一艦的目標，這是唯一的辦法。
其實這一想法並不是大西的獨創。早在1943年11月千代號航母艦長長城大佐曾提出過自殺式攻擊的建議，並請纓自任指揮官。當時任兵器局總務長的大西堅決的拒絕了大佐的建議，並痛斥了大佐的瘋狂想法。在此後的海戰中雖然也不乏飛行員載彈撞擊美艦的撞擊式攻擊，但是基本都屬於飛行員的自發行爲，基本沒有出現過有組織的自殺式攻擊。
但是時隔一年，大西不得不親自着手實施這一計劃(其實他上任之前，海軍上層的特攻部都已經成立了，攻擊作戰的名稱也已經確定了，連各攻擊隊的隊名都已經擬定了)。他召集201大隊參謀人員開會，並對他們說：“形勢已到了十分嚴重的地步，保衛菲律賓成功與否，關係到整個帝國的命運。慄田海軍中將率領的一支海軍部隊正在進入萊特灣，並在那裏殲滅敵人的水面艦船。第一海軍航空兵已奉命支援慄田部隊。我們的任務就是要破壞敵人的航空母艦。但是，根據我們的力量，繼續使用常規戰爭方法已不可能贏得勝利。我的意見是，只有用零式戰鬥機，裝滿每枚重250公斤的炸彈，向敵人航空母艦的飛行甲板俯衝撞擊，才能制服敵人。”這時，值勤指揮官玉井中佐要求給他半個小時，允許他同空軍中隊的領導和飛行員進行協商。不久，便得到了肯定的答覆。10月20日晨，大西召見神風特攻隊員，眼含熱淚向他們發表了講話。他說：“日本面臨着可怕的危機，拯救我們國家已經不是那些部長的力量所能做到的，也不是總參謀部和其下屬單位指揮官及像我這樣的人所能做到的。如今，這樣的責任將由像你們這樣的純潔的有爲青年擔當起來。”並且直言，“諸位是不知道自己襲擊的戰果了.....我會來向各位告知的。”出人意料的是，他屬下的飛行員們對這一自殺式突擊表現出了異乎尋常的熱情，神風隊的組建計劃迅速得以實施。10月24日上午在海上已被美軍艦載轟炸機炸的焦頭爛額的慄田中將再三催促大西提供空中掩護，25日大西中將向部屬下達了出擊令。第一批出擊的十架戰機中雖然有9架被擊落，但最後一架命中了美國普林斯頓號航空母艦飛行甲板引發了沖天大火。大火引爆了彈藥庫，該艦隨即爆炸沉沒。旁邊趕來救火的“伯明翰“號巡洋艦也被普林斯頓號的大爆炸所殃及遭到重創。這一天大西的神風隊又連續擊沉了美國的“聖路易斯”號航空母艦及若干輔助艦隻。神風特攻隊成功撞擊的消息傳遍日本海軍。
1944年10月的萊特灣海戰是1944年5月的比阿克島登陸戰後，神風特攻隊第一次出現在太平洋戰場上。在此後的硫磺島、沖繩海空大戰中，神風隊幾乎成爲了日軍航空兵的主力，給美軍帶來了巨大的傷亡。1945年8月15日，日本投降。在宣佈投降後幾小時，日本第5海軍航空兵司令宇垣纏中將率領8架戰機對衝繩的美軍艦隊進行了最後一次神風特攻，至此日本的神風特攻落下了帷幕。截至戰爭結束共有5822名日軍士兵成爲了這種自殺式攻擊的炮灰，其中飛行員4615名。
然而作爲特攻隊創始人的大西本人卻在萊特灣大戰後再次被調離了前線。1945年1月第一航空隊司令部轉到了臺灣，這使大西沒能參加硫磺島大戰。5月大西升任軍令部次長，回到了日本本土。8月大西試圖勸阻接受投降協定，外長重光葵打斷了他，“贏得一場戰鬥，並不會爲我們贏得整個戰爭。”
大西雖然被稱爲海軍航空兵專家，卻始終沒能出任艦隊指揮官，也沒能真正在戰場上指揮過任何一艘航母。在戰爭中，他更多的時間只是一名參謀官，而不是指揮官。然而正是因爲他身處總參某部高層，才比一般一線將領更清楚地看到日本在太平洋戰場的暗淡前景。相信這也正是他決定採用自殺式攻擊的原因之一。當時的日軍及聯合艦隊已經窮途末路，作爲前線指揮官倡導自殺式攻擊完全屬於喪心病狂之舉。
單從動員令中很難看出大西有什麼瘋狂，完全是就事論事，屬於爲挽救聯合艦隊唯一的獲勝法寶慄田的主力艦隊而進行的最後努力。但是這一命令打開了日軍有組織的自殺式攻擊的先河，大西組織的自殺式攻擊取得了令人瞠目的戰果。這使一直嚴禁飛行員作自殺式攻擊的日本統帥部轉變了看法。隨着戰局的惡化特攻的目標也不再侷限於航母而擴大到戰區內幾乎所有美艦。有經驗的老牌飛行員駕駛的零式戰機在更多的時候是負責護航，更簡易的戰鬥機甚至教練機則被用於自殺式撞擊。此後日軍還製造了櫻彈機、橘花機、藤花機等自殺飛機，使這一瘋狂行爲達到了頂峯。
美軍再一次理解了“惡魔”這個詞的含義。最終在美國舉國上下異常的驚訝和震怒之狀況下，通過投放原子彈來結束戰爭。
戰爭末期升任軍令部次長的大西本人一直是自殺式攻擊的積極倡導者，雖然他也不止一次表示過組織自殺式攻擊不是一名指揮官應該做的事情，但是神風特攻隊的攻擊一直持續到了戰爭的最後一天。
切腹自盡
日本投降後，曾是戰鬥機飛行員的大西本人沒有像宇垣纏(外號黃金假面)中將那樣駕機投入最後的自殺攻擊，而是在日本投降的次日也就是1945年8月16日，在東京自己的寓所內剖腹自殺。大西留書一封“對參加神風特攻隊的英靈生前的善戰，個人深深感謝。你們相信必勝的信念而以身殉國 ，但是我們共同的信念卻沒有達成。我必須以一死以謝部屬的英靈。 其次我要向一般的青年陳述。請你們把我的死是輕率的利敵行爲，希望你們能夠按奉終戰大詔的旨意，忍其所難忍耐其所難耐。隱忍並不會讓你們失去身爲日本人的矜持。你們都是國家的棟樑。即便在平時也必須堅持特攻精神，爲日本民族的福祉與世界和平盡於至善。”爲了表達其歉意，大西沒有招請協助自殺的“介錯”(即減少痛苦協助斬首之人)，因此在切腹後15小時死亡。
其實，單就爲人來說，大西瀧治郎似乎更像一位“學者”。他時不時地吟詩揮毫，在二戰時的日本軍界名氣很大。他的《神風特攻隊員詠》的“遺書”，至今仍在靖國神社供奉着，成爲其罪惡歷史的見證。狂熱的軍國主義情結和武士道精神，使大西瀧治郎從“學者”變爲戰爭狂人。這就是歷史。
