咸豐十一年十月初九在太和殿舉行了載淳的登極大典，改號爲同治，實際上是慈禧一人總攬大權，開始了她長達四十八年之久的統治。載淳于十一年九月十四日十七歲時舉行了大婚典禮。兩宮皇太后於第二年正月廿六日正式捲簾歸政了，但慈禧極不放心，還常常插手干預，使年輕自負的載淳皇帝不甘忍受，不到兩年就死了。
對於同治帝的死，儘管清代宮廷史料，特別是檔案內均有較明確的記載，但由於上述的種種原因，在一些私人着述和筆記中，還是提出了各種不同的說法，並加了一些演義性的描繪，有的說他死於天花，有的說他死於梅毒，也有的說他死於疥瘡，衆說紛紜，莫衷一是。據《桃花聖解庵日記》同治十三年甲戌十二月五日記載：……嘻戲遊宴，耽溺男寵，日就裸瘠，旋患癰，項腹各一，皆濃潰，日未昏，殆不知人。
同治帝《國史舊聞》)濮蘭德、巴克斯着慈德外記》載：“私家着述，皆謂太后縱帝遊蕩，及至得疾，又不慎重愛護，以至深沈不起，……蓋帝常履飲於外，至翌晨召見軍機時猶未歸也，或醉中言語失次，雜以南城猥賤之事，……一八七三年(即同治十二年)外間皆竊竊私議恐帝壽之不久。至次年十二月，帝得痘症，不能臨朝，兩宮皇太后代執國政，月底帝遂降諭日：‘朕於本月有天花之喜，……’”。
《四朝佚聞》中載：“穆宗之崩，傳者不一，或雲天花，或雲內毒，而醫藥不能盡合……”這些着述除了記載同治皇帝的病情死因之外，還特意說明了同治皇帝南郊微服履行之事，並且把這件事與同治皇帝母子矛盾及病和死聯繫在一起。說明由於西太后專權，同治憂鬱不快之情，但是，在慈禧監視之下，僅有幾個太監夜間常出沒於宮禁森嚴的大內，至整夜不歸，竟達次晨來不及召見軍機大臣或醉語胡言的程度似難出現。其實。同治皇帝的病情和死因，可以從清代皇帝“脈案檔簿”中看得一清二楚，《萬歲爺進藥底簿》中詳細記錄了自同治十三年十月三十日未刻載淳得病至同年十二月初五日酉刻死去前後三十六天的脈案、病情和用藥情況，它完全證明了載淳最後死於天花。這是詳實可靠的。
1979年中國第一歷史檔案館、中醫研究院和北京醫院的有關專家教授，對同治皇帝的病情發展及用藥情況進行了專門的研討，大家的結論仍認爲同治皇帝死於天花是無疑的。
