1645年九月，武定土司吾必奎趁機發動叛亂，聲言：朱皇帝都沒了，哪還有什麼沐國公。叛軍先後攻下大姚、定遠、姚安，全滇震動。沐天波等人急忙下令調集石屏土司龍在田、嶍峨土司王揚祖、蒙自土司沙定洲、寧州土司祿永命、景東土司刁勳等部，於九月間一舉擊敗叛軍，吾必奎及其黨羽都被活捉。沙定洲原是王弄土司沙源的兒子，阿迷州土司普名聲死後，其妻萬氏改嫁沙定洲，兩土司合而爲一，勢力大增，以臨安府生員湯嘉賓(萬氏的妹夫)爲謀主，暗中籌劃利用沐府同雲南巡撫和三司官之間的矛盾、各土司的向背不一，發動一場奪取雲南權力的政變。於是，沙定洲夫婦統率的土司軍在吾必奎叛亂已經平息後，仍滯留於省會昆明。沐天波因定洲之父沙源一貫表現忠貞，不疑有他，在黔國公府內多次設宴招待。沐府二百多年積累的財富使定洲垂涎欲滴，昆明守備力量單薄、漢族統治集團內部的摩擦，更使他感到有可乘之機。1645年十二月初一日，沙定洲部署已定，以告辭爲名，親自率領士卒攻入黔國公府，同時分派部衆佔領省城各門。由於變生意外，沐天波來不及組織有效的抵抗，在幾名心腹衛士保護下帶着官印、世襲鐵券等物逃往西寧，途中由龍在田、祿永命保護來到楚雄，這裏有金滄兵備道楊畏知鎮守，才暫時安頓下來。沐天波的母親陳氏和妻子焦氏未能隨行，倉卒中逃入尼庵自盡。
規模擴大
沙定洲佔領昆明以後，自稱“總府”，“總府”是明黔國公世爵的一般稱呼，這表明他已經企圖取代沐天波的地位。其妻萬氏稱主母。“並輿出入，遍謁縉紳。滇中豪右投爲謀劃者甚衆”。沙定洲派兵追拿沐天波，在楚雄被楊畏知集結的軍隊擊敗。他在西進失利之後，發兵收取雲南各地，在不長時間裏除了楊畏知、沐天波控制下的楚雄以西地區外，都歸附了沙氏。沙定洲輕而易舉地攫得了沐府累世蓄積的財富。“沐氏世鎮雲南，府藏盈積。佛頂石、青箭頭、丹砂、落紅、琥珀、馬蹄、赤金皆裝以篋，篋皆百斤，藏以高板，板庫五十篋，共二百五十餘庫，他珍寶不可勝計。定洲運入本峒，累月不絕”。沙定洲雖然發了一大筆橫財，但他並不滿足於此，取代黔國公世鎮雲南的合法地位纔是他的主要目的。因此，沙定洲在策略上儘量爭取明朝廷任命的雲南官員和在籍的漢族官紳，他不僅下令凡是願意接受自己指揮的各府縣漢族流官一律留任，而且脅迫或僞造雲南巡撫吳兆元、在籍大學士祿豐人王錫袞給隆武朝廷上疏，說：“天波反，定洲討平之，宜以代鎮雲南。”王錫袞在崇禎年間官至吏部左侍郎，隆武時晉升爲東閣大學士禮、兵二部尚書督師雲貴湖川廣五省軍務，他由故鄉祿豐來到省會昆明時，適逢沙定洲之變，遭到軟禁。
這年十二月初十日王錫袞寫的《風節亭恭紀》一文對沙定洲叛亂和雲南局勢作了以下的揭露：
適今新皇(指隆武帝)龍飛海甸，闢網旁招，畀臣以號召恢剿等事。曾不逾日，再晉閣銜，且於滇在事諸臣敕中諄諄及袞。凜茲大義，胡敢苟安。勉強應命，實欲以報新皇者報我烈皇帝。遭逅多艱，爲賊臣(指沙定洲)夥計困厄會城，進退維谷，日與諸魔鬼作鄰。甚至煌煌顓敕爲中貴臣萬里恭捧而來者，亦抗阻不容出接。悖逆如此，是尚知有朝廷也哉!封疆重吏(指雲南巡撫吳兆元等)不惟不能匡正，而反搖尾聽之。滇事真不可言矣。臣袞血性具存，義憤常結，惟有捐軀如赴，俟時而行。即閨中諸弱息者流亦饒有鬚眉氣，如臘月四日之事(十二月初一日沙定洲叛亂，初四日王錫袞的妻妾被迫自盡)大概可想見，臣復何言。惟是前此中間如委曲出疏皆一般宵小播弄成篇，屬草改竄推敲，雖字句無所不用其極。更有一篇沒天日的文字，不識構者是何肺腸，以撫軍恐被人識破而止，犬豕不食其餘，是豈臣袞所忍見。有主使者，有佐助者，其中可歷而指也。近又迫挾出諮參楊道(指楊畏知)矣，青天白日之下，魑魅公行;眼見新皇屬望盛心，萬不能副。恭讀御製旨雲：“朕有堂堂不怕死之身。”有是君定有是臣，臣願身任之，以對揚我烈皇帝。
他在《自誓》詩中也痛斥沙定洲是“賊黨無端舞叛戈”。這裏比較詳細地摘引了王錫袞陷入虎口時留下的遺文，是因爲當時他失去自由，沙定洲等人盜用他的名義向隆武朝廷和雲南各地發出奏疏和諮文，造成許多錯誤的記載。沙定洲之變如何評價，學術界可以討論，但是說王錫袞支持沙定洲則完全違背事實。
由於當時的政治局勢動盪不寧，道路僻遠，在福建的隆武朝廷對雲南發生的事變弄不清楚，僅僅憑藉吳兆元等人署名鈴印的奏疏和某些傳聞，就發出了“掃除沐天波”的諭旨。《思文大紀》一書在隆武二年(1646)四月內記：“雲南巡撫吳兆元疏辭敕書印劍。上諭其加意料理，曰：卿久撫戡滇疆，弘宣猷績，正資善後，毋貽朕南顧憂。掃除沐天波，業有成命。不準辭。務令南人不反，以成一統豐功，朕復另有酬敘。”從這條材料用了“業有成命”一語來分析，說明在四月以前另有一件失載的相關諭旨。吳兆元的辭職表明他也不願意同沙定洲合作;隆武帝不准他辭職意味着朝廷對雲南局勢不放心，責成巡撫加強控制。瞿共美的記載進一步說明隆武朝廷對雲南的局勢若明若暗，大有鞭長莫及之虞：“雲南撫、按及沐天澤交章稱黔國公沐天波造反，有土司沙定洲出奇兵撲滅之。……遂詔天澤襲封。”後來又從另一途徑得到報告，是沙定洲叛變，突然攻入黔國公府，“天波僅以身免，母、妻及天澤俱被劫，脅令具疏”。“然地遠莫能得要領，朝廷置而不問”。
大西軍入滇
1647 年初(順治三年底)，張獻忠在西充縣境不幸犧牲。大西軍急速南撤，面臨着嚴峻的考驗。他們後面是窮追而來的強勁清軍，前面又有南明軍隊憑藉長江扼守，大西軍幾乎走到了山窮水盡的境地。然而，在孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇的領導下，大西軍餘部一舉擊破據守重慶的南明總兵曾英部，曾英落水淹死，部衆潰逃。大西軍渡過長江天險，打開了南進的通途，爲實現由黔入滇的戰略轉移奠定了基礎。
張獻忠犧牲以後，領導大西軍的重任很自然地落到了孫可望的肩上。他立即改變張獻忠濫殺無辜的過火行動。1647年正月初一日，大西軍餘部集中於四川綦江，收集潰散，重整隊伍 ，下令：“自今非接鬥，不得殺人。”接着，孫可望等率領經過整頓的部隊進入遵義，“秋毫無犯”。由於清肅親王豪格派遣的軍隊追蹤而來，大西軍繼續南撤，進入貴州，“所過民皆安堵”，順利地佔領了省會貴陽。明貴州按察使張耀、布政司參議曾益、都指揮使陳瑞徵等逃到定番州(今貴州省惠水縣)，拼湊了一批反動武裝負隅頑抗。 孫可望派定北將軍艾能奇領兵進攻，在二月十二日攻克定番，張耀等被處死， 曾益自殺。清軍前鋒在佔領遵義和川東部分地區後，因地方殘破，到處是一片荒蕪，糧食接濟不上，被迫“凱旋”回師。大西軍在貴州的勝利，使自己擺脫了清軍的追擊，得以整頓內部和休養士卒。
大西軍南下後出現的氣象一新，同孫可望等人整肅內部有密切關係。張獻忠遇難後，他的妻子和親信宰相汪兆齡仍然高踞諸將之上，主張照舊行事， 即繼續推行獻忠在世時的過激政策。“時可望等奉僞皇后爲主，駐遵義桃源 洞。諸賊每早必先往朝，凡事奏請而行。僞宰相汪某輔之，每公會議事， 猶傲據諸賊上”。孫可望等人認識到政策上的改弦易轍已經成爲大西軍生死存亡的關鍵，必須採取果斷行動清除改革的障礙。因此，孫可望、李定國、 劉文秀、艾能奇一致決定把“皇后”和汪兆齡處死，四人被張獻忠收爲養子後均改姓張，這時各自恢復原姓。這樣，形成了四將軍領導的體制。四人中孫可望原來的地位和威信比較高，年紀稍大，又讀書識字，自然成了主要的領導人。
大西軍進入貴州以後，豪格統率的清軍已經由四川撤回北京，南明雜牌官軍又不足以同大西軍相抗衡，孫可望等人本來可以把貴州作爲基地，休整兵馬，建立政權。當他們得到南發生了沙定洲叛亂的消息後，立即決策揮 師南下，直取雲南。孫可望等大西軍領導人選擇雲南作爲自己的進軍目標，是有歷史背景的。大西軍的骨幹多是陝西人，他們雖然長期流動作戰於長江南北，還有一 段經營四川的經驗，可是雲南在當時被看成是僻遠煙瘴之地，沒有對該地的基本瞭解不可能貿然進兵。早在崇禎十一年和十二年(1638—1639)張獻忠受撫於湖北谷城期間，他和部下主要將領同從雲南調來的官軍就建立過相當密切的關係。當時，奉明朝廷調遣到湖廣的總兵龍在田是雲南石屏上司將領;張獻忠出於策略考慮，曾經拜龍在田爲義父，並且從他那裏得到了馬匹、 交槍。明政府派駐龍在田軍中的監紀原任知縣侯弘文，也因龍在田的關係“與獻忠爛熟”。張獻忠和龍在田的部下也來往密切，例如龍在田所統土司兵阿來婆“爲逆獻所喜，常召至帳中商酌事情”。張獻忠軍同雲南土司兵將的過 從甚密，甚至在湖北荊州人士中引起不安，“謠言滇兵通賊”。這些材料表 明，包括孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇在內的大西軍高級將領同雲南土 司龍在田等人是老相識，在湖廣時雖然未必會想到後來取雲南爲基地，但平 時言談笑語中勢必對雲南各方面的情況有較多的瞭解。當他們率部來到比較 貧瘠的貴州時獲悉雲南被沙定洲叛軍佔領，立即決定進軍雲南，就不是偶然的事了。
有的史籍記載，大西軍入滇是接受了龍在田的建議，如《臨安府志》雲： “孫可望等至貴州，在田說令攻定洲。”明清之際在雲南任職的馮甦也記載： “又明年丁亥，張獻忠被誅於西充，其義男孫可望等率殘兵由遵義入黔。龍 在田使人告變，且勸其至滇。可望因詐稱黔國焦夫人弟率兵來複仇。雲南初苦沙亂，皆延頸望其來，不知爲賊也。”《石屏州志》記：“沙定洲反，沐鎮(指沐天波)被圍楚雄，在田實左右之。及李定國入滇，在田聲勢大振。”龍在田對於大西軍的決策進滇無疑起了重大作用。
孫可望等率部入滇時，爲了減少進軍的阻力，事先派出間諜前往雲南， 利用漢族官紳、部分土司對沙定洲的不滿情緒和黔國公在雲南長期享有的威望，散佈假情報說行將入滇的大西軍是沐天波妻子焦氏家族的武裝，來雲南 爲沐氏復仇。這一策略果然收到明顯效果，“雲貴人民深信，一路俱如此傳 播，故賊兵所至，悉開門降。長驅而來，全無梗阻”。1647年(永曆元年、順治四年)三月二十五日，大西軍佔領平彝(今富源縣)，進入雲南省境。 同月二十八日攻克交水;次日移兵曲靖，殲滅沙定洲所設守軍五百名，俘獲 明雲南巡按御史羅國。爲了迷惑沙定洲，孫可望等佔領曲靖後，不是向西進攻省會昆明，而是南下直趨阿迷州(今開遠)，在蛇花口擊敗沙定洲援軍 一千名。沙定洲見兵力不敵，又誤認大西軍確係焦氏家族所召援兵方能熟知 地理先攻其老家，就在四月十八日主動放棄昆明，逃回蒙自故里佴革龍 。行前命部將杜其飛把軟禁於貢院的明大學士王錫袞殺害。留在昆明城內的明朝 巡撫吳兆元等人終於弄明白了入滇的並不是什麼焦家救兵，而是大西軍，然 而他們手頭無兵，只有聽任紳民投降。四月下旬，大西軍經宜良順利地進入 昆明。“二十四日，孫、李諸軍入城，秋毫無犯”。大西軍進入昆明以後，經營雲南面臨許多複雜情況，需要加強核心領導。 五月，孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇“以事權不一，推可望爲帥”。孫可望以“盟主”的身分不失時機地部署兵力平定雲南各處叛(即依附沙定洲 的勢力)、頑(指效忠於明黔國公沐天波和楊畏知的勢力)集團。李定國帶領一支精兵於五月十九日抵達沙定洲重點防禦的臨安府(府治在建水縣)， 二十二日採取挖掘坑道直至城牆下面填塞火藥的“放迸法”轟倒東南面城牆， 迅速佔領全城。臨安距離沙定洲的家鄉阿迷州(今雲南開遠市)很近，大西軍本來可以趁勝進攻阿迷，不料原昆陽知州冷陽春和晉寧舉人段伯美髮動叛亂，李定國惟恐後方有失，立即“星夜回兵”，於六月二十三日平定了兩州的 叛亂，沙定洲才得以苟延殘喘。
平定叛亂
寇迫使降，不屈，同聲罵賊，遂遇害。”按，南寧縣即雲南曲靖府附郭縣，不是現在的廣西省南寧市。劉文秀統兵由昆明北上，經富民收取武定州、和曲、祿勸等地，然後向西推進，佔領鶴慶、麗江、劍川，平定了滇西北地區。孫可望在八月間親自 領兵經祿豐進攻楊畏知、沐天波據守的楚雄、大理等滇西地區。楊畏知的軍 隊在祿豐縣城東面的獅子口被大西軍擊潰，他本人也被活捉，孫可望考慮到 他在雲南官紳中是反對沙定洲叛亂的代表人物，再三勸他投降。楊畏知堅持 不同“流寇”建立的大西政權合作。
經過談判，雙方達成妥協：一，不用大西年號;二，不妄殺人;三，不焚廬舍、淫婦女。協議中第二條和第三條， 大西軍進入貴州後就已經作出了政策調整，自無異議;關鍵是第一條，孫可 望等大西軍領導人接受了楊畏知的意見，暫以干支紀年，爲後來聯明抗清鋪 平了道路。九月，劉文秀帶領兵馬進抵永昌府(今雲南保山縣)，以“共扶 明後，恢復江山”爲條件同沐天波談判。沐天波親身遭到沙定洲叛亂的荼毒， 弄得家破人亡，自己的兵力又非常有限，決定借大西軍復仇，雙方很快達成 合作協議。沐天波不僅派自己的兒子先行前往大西軍營中納款，還發出檄文 責成永昌府推官署金騰道印王運開、通判署府印劉廷棟向大西軍繳印投降; 遭到兩人拒絕後，又派人說服永昌府紳民不得抵抗。
由於沐氏家族自明初以來世鎮雲南，佩徵南將軍印，在軍衛、土司中享有很高的威信，孫可望等入滇後收繳了明朝頒發的文武各官印信，只有沐天波所佩世代相傳的“徵南將軍印”仍予保留，讓他行文招撫各土司。於是，迤西一帶不戰而下，“各土 司次第來歸”，“去方三月，而迤西盡平”。到 1647年十月，雲南全省只剩下阿迷州、蒙自地區仍在沙定洲控制之下，北面的東川府(今雲南會澤縣) 土司祿萬億、祿萬兆心存觀望，不肯按額納餉。
1648 年(永曆二年、順治五年)五月，孫可望等商議後，決定由定北將軍艾能奇率領兵馬往徵東川。艾軍進至距東川府三十里處遭到埋伏於路傍深箐中的祿氏土兵襲擊，能奇中毒箭流血不止，連夜擡回昆明，不治身死。孫可望下令厚葬能奇，另派精兵取道壁谷壩，擊敗祿氏土兵，平定了東川及其 附近州縣土司，鞏固了對昆明東北方面的統治。
爲了徹底剷除沙定洲的殘餘勢力，這年七、八月間由李定國、劉文秀領兵南征阿迷、蒙自。由於道路崎嶇，糧餉難繼，孫可望“乃起省城民夫，每戶夫一名，每名領二斗，至臨安交米一斗五升，其五升給夫作口糧;省城每夫一名腳價銀二三兩不等”，民“樂於挽運，不知其苦”。李定國、劉文秀士馬飽騰，迅速擊敗沙定洲軍，攻克阿迷、蒙自，把沙定洲圍困在其老寨佴革龍。 佴革龍地勢險要，卻缺乏水源，沙軍每乘夜間下山取水。李定國等下令於水源處立砦，分兵把守。沙定洲軍飢渴難耐，被迫投降。李定國、劉文秀除了把沙定洲、萬氏和少數爲首者解往昆明外，“招撫附近地方，凡附逆者悉不究，各安農事。如是出降絡繹不絕。李定國撫慰賞勞之，出令不許擄掠，違者立斬。 自是迤東半壁安堵矣”。十月，沙定洲、萬氏、湯嘉賓等在昆明被處死，標誌着混戰局面暫告結束。在孫可望的部署下，經過一年多時間的東征西討， 平定了雲南全省，使當地百姓自明末兵燹以來過上了安寧的生活，連清初人士也記載“孫可望等倡義之名至今人猶稱道焉”。
