馬薩喬的父親在馬薩喬五歲那年就去世了。馬薩喬的母親不久就改嫁給一個上了年紀的殷實的藥劑師。不過馬薩喬並沒有隨母親跟過去，他和他的弟弟喬瓦尼(後來也成爲畫家)堅持住在自己家裏。他出身清貧，藝術師承不明，但在21歲時已獲准加入畫師行會。
馬薩喬早期作品着重寫實，畫中人物具有明顯的雕塑感，代表作是1961年發現的聖焦韋納萊教堂祭壇畫《聖母子與諸聖徒》，對了解他早期創作極有幫助。此畫表現聖母樸實粗壯有如農婦，嬰孩耶穌作吮吸手指的天真情態，和當時流行的宗教畫完全異趣，說明馬薩喬着重寫實的特色;畫中人物體態具有明顯的雕像塑形感。其他作品還有1425—1428年爲佛羅倫薩幾個教堂繪製的壁畫，如《聖三位一體》、《納稅銀》等。畫面樸實無華，人物堅定沉着，顯示了文藝復興美術的基本特色：現實主義表現手法與人文主義精神內容的統一。此後他與多納太羅和F·布魯內萊斯基友誼甚篤，3人皆爲15世紀文藝復興美術的發展作出貢獻。
1428年馬薩喬離開佛羅倫薩前往羅馬，不久就傳來他死去的消息。這位年輕的畫家年僅27歲。馬薩喬是意大利文藝復興的先驅，他短暫的一生帶來了一場繪畫革命，他是最早在畫面上自由地運用遠近法(透視法)來處理三度空間關係的優秀畫家，他的繪畫技法成爲西歐美術發展的基礎。
