幼年的義重，已是深具武勇之才，爲重臣們所期望。永祿五年(1562)，由於父親佐竹義昭體弱多病，故於三十二歲盛年時早早讓位予十六歲的義重;三年後病死，從此佐竹家走向最盛期。繼承家督同年，義重迎來初陣，與相馬盛胤對戰於甕之原，義重於此戰中大獲全勝，並連取七敵將之首級，威振常陸。
當時的佐竹氏屬於關八州之內的諸大名之一，自從河越夜戰(天文十五年，1546)後，後北條氏確立關東霸權，關八州內的諸大名無不敬畏，唯佐竹家爲首的小部勢力依然力拒。義重遵循其父的“親上杉、結宇都宮”的外交方針對抗後北條及上總的裏見氏。
永祿九年
義重開始外交、軍事手段於常陸擴大勢力。同年，太田資正等反北條派向義重尋求庇護，義重藉機收爲家臣，佔領巖槻、片野及柿岡三城。永祿十年至天正三年(1569-1575)其間，義重利用軟硬兼施的方法擴張，同時於天正二年(1574)會見上杉謙信，並得到謙信贈送名太刀“備前三郎國宗”，以表達對義重的賞識，更道：“此太刀作爲在下武略之傳承，閣下隱居後，可後傳子孫。”，儘管後來上杉家與北條結成越相同盟，義重對上杉極度不滿，但後來義重傳刀予長男義宣時，強調“刀之魂不可失”，仍可證明義重對謙信的敬重。(出自越佐史料)
天正四年
與謙信親密的同時，義重留意到正在布武天下的織田信長，並向信長表達支持擁立足利義昭的立場，天正四年(1576)，義重在信長上洛成功後，受封從五位下常陸介;從此，義重藉助織田勢力進一步牽制北條氏政，以換取時間擴展勢力。
正當想大展拳腳的時候，佐竹一向倚靠的謙信於天正六年(1578)急死，加上信長於天正十年(1582)身死本能寺，織田勢力陷入分裂邊緣，北條於關東的勢力再度膨脹，面對裏見及北條的勢力，義重廣行外交婚姻政策以穩定陸奧方面，在擴充之餘，也消除後顧之憂，可專心對抗北條。天正十二年(1584)，義重聯合諸反北條的關東、常陸大名與北條氏直大戰，同時又攏絡強勢的羽柴秀吉，爲日後對付北條作準備。
與北條家大戰的同時，北方的伊達政宗也蠢蠢欲動，積極擴張，自然與諸親佐竹的陸奧大名發生戰事。天正十三年(1585)，政宗之父輝宗被二本鬆義繼所弒，引發人取橋合戰，佐竹聯合蘆名一同救援二本鬆，於佔盡上風時，由於得知裏見伺機偷襲常陸而被迫急速撤退，最終功虧一簣，伊達勢力更見發大。
天正十四年
天正十四年(1586)，義重讓出家督位予嫡男義宣，雖退居二線，但仍握有重權。天正十五年(1587)，由於蘆名家無嗣，義重成功把次男義廣過繼蘆名家，間接成爲一體，成爲關東一帶的強大勢力。天正十六年(1588)，秀吉成爲天下人，發佈“關東奧兩國惣無事令”，熟知天下大勢的義重立刻加強與秀吉的關係，希望藉以剷除北條，但同年，伊達政宗大舉侵襲蘆名，爆發漥田之戰及著名的折上原之戰，最終蘆名家以滅亡告終，佐竹也因此與伊達直接對峙;開始“北拒伊達，南抗北條”的局面。剛巧，秀吉正準備出戰北條及奧州，三國爭霸戰也因此得到緩和，義重藉此加快向北關東擴張的步伐。
同時，義重也利用此機會與蘆名盛重指控伊達違反“惣無事令”，以圖恢復蘆名領，因此佐竹參與了小田原討伐戰及奧羽討伐。並在石田三成的支持下，主攻上野及武藏鉢形城。可惜，雖然成功使北條滅亡，但恢復蘆名舊領的要求，被秀吉置之不理，反而轉封蒲生氏鄉於會津，使義重的希望幻滅了。北條討伐之後，義重把握機會攻打親北條大名江戶氏，奪取水戶城，同時，秀吉以“常陸一國自由切取”的書狀作爲戰賞，加上以前奪得的領土，佐竹領有常陸、下野及陸奧合共五十五萬石，佐竹也因此到達了勢力最盛。
當得到秀吉的書狀後，義重、義宣開始對南常陸的管治，但受到南常陸三十三館土豪勢力的堅決抗爭。有見及此，義重計劃並授意義宣邀請三十三館的各大名出席著名的“梅見之宴”，當時三十三館以爲，佐竹對他們毫無辦法，所以設宴和議。梅宴之時，佐竹上下盡獻殷勤，令三十三館各人鬆懈戒心，待各人喝得酩酊大醉時，義重、義宣立即遣火槍隊將衆人一一射殺，從此三十三館勢力全面瓦解，佐竹順利接管南常陸，遂而統一常陸。
但秀吉以佐竹未有得到三十三館的討伐令爲由，於文祿四年(1595)的安堵狀雖稱五十四萬石，但實減十萬石。義重爲此感到非常憤怒，也對豐臣政權投以不支持的感覺，爲此，義重也將實權交予義宣，正式隱居。
之後，佐竹移居水戶城。在伏見，義宣結交了石田三成，同年，宇都宮家因在太合檢地中虛報總石高數額而被改易;由於佐竹與宇都宮有姻親關係，需要受連坐，但由於石田三成從中調停及向秀吉求情，終於免受牽連，從此三成與佐竹的關係更爲親密。
慶長三年
慶長三年(1598)，秀吉於大阪城病逝，翌年，前田利家也病逝。豐臣兩大巨頭相繼離世，對三成更是危險，早對三成痛恨非常的武將派立刻進行狙擊，最後在家康調停下總算平息，三成隱居於佐和山城。
慶長五年
慶長五年(1600)，家康展開上杉討伐戰的同時，三成悄然卮兵於畿內，一向與三成親交的義宣，爲從入東軍或西軍的問題與佐竹家內的衆臣及義重激辯，當中義重等指出不應因對三成之私交而起私憤，但義宣叱責道：“治部(三成)絕無私心，全爲公職矣! 然衆國君之怒，豈非私憤乎?”不過，義宣也明白家康的力量，故得在兩者之間作出選擇，最後義宣選擇了三成。縱然加入西軍的決定，換取了三成的信賴，而家康也因此讚賞義宣爲“律義者”(即忠厚老實的人)，但義重等譜代大臣及老臣都對三成不信任，加上東軍多次邀請佐竹入從，更令家中分歧加劇。最終，即使三成多次催促，但在義重等的壓力及阻撓下，義宣未有出兵。
關原之戰由東軍勝利而結束，由於義宣曾公開聲稱加入西軍，故在戰後遭到家康的責問，佐竹家面對可能遭改易的命運的同時，義重到江戶向家康請罪及求情，由於考慮到佐竹的強大軍事力量，最終家康被說服，把佐竹減封到出羽秋田二十萬五千石，佐竹家又一次在義重的努力下免受災厄。
危機平息後，義重不再過問政事，專心養老，但義宣也不時向義重請教。麎長十九年(1614)四月，義重因在狩獵途中中暑而墜馬，十九日，這個叱吒於北關東及常陸的“關東之鬼”終於結束了鬼謀的一生，終年六十六歲。
驕勇善戰
佐竹義重是一代名將，作戰時身先士卒，曾經有一次北條大軍入侵，當義重領兵對抗時，義重指出：“敵軍遠來疲乏，要是我軍聽從軍令，焉能不勝?”之後，義重立刻策騎衝入敵陣，使士氣爲此大振，最終擊潰北條，後來義重因此被稱爲“阪東太郎”。加上義重着重軍紀及士兵服從性，故佐竹軍隊作戰果敢勇猛，莫之能御，義重也從此得到“鬼義重”之名，名振關東、常陸一帶。
