北京陷落，崇禎皇帝自殺，標誌着以崇禎爲首的明朝統治結束，但是大明還並沒有完全亡。當時的江南各地還在朝廷委派的官員手中，他們還是尊奉朱明王朝的，當時不管是軍隊還是地盤，可以稱爲半壁江山。正是在江南這半壁江山下明朝遺臣繼續以朱姓皇族爲旗幟建立南明。當時李自成和清軍在北京和山海關一代進展戰爭，李自成戰敗而逃，匆忙推出北京，將這個政治中心拱手讓給了清朝，清軍得以佔據北方的地理和政治優勢，開始統一中原的戰爭。
在起義軍後期，李定國追隨張獻忠入川作戰。後來張獻忠在與清軍的作戰中戰死，四川失守，李定國萌發了聯合南明與清軍作戰的想法。當時的形式是清軍正在蓄勢南下，南明半壁江山岌岌可危，李定國在四川作戰失利，實力大損。當時天下，起義軍、南明、清軍各自攻伐，終於起義軍和南明發覺到清軍已經成爲三家中最強的了，剩下的兩家不得不聯手作戰，彼此相依。當時的起義軍將領除了李定國外還有孫可望二人都是起義軍中能征善戰的將領。在南明永曆三年(1649年)，李定國等人到貴州拜見了永曆帝，並被封爲西寧王，並帶領3萬兵馬回到雲南，籌備力量東進抗擊清軍。
李定國在受封之前在貴陽和昆明一帶同清軍作戰斬獲頗豐，戰績就抗清處於一片低迷的當時而言是相當可觀的。李定國當時的勝利雖然對全國的大趨勢實際影響不大，但是對於穩定抗清的士氣和鼓勵抗清的勇氣很有用，尤其穩定了雲貴一帶的抗清局勢。在歸順南明之後，李定國獲得了政治上優勢，有了朱姓這張旗幟更加利於他的活動。雖然李定國一心爲朱明王朝，但是迫於南明內部爭鬥，單憑李定國一己之力難以扶持朱明王朝繼續維持，永曆帝被迫從桂林轉入昆明，李定國爲其護衛迎駕，到了昆明之後李定國被封爲晉王。
然而在清順治十四年(1657年)，南明的支柱戰將孫可望野心膨脹，企圖篡位自立，被李定國將其擊敗。雖說李定國粉碎了孫可望的篡位，但是極大的消耗了本來就不多的南明兵力，孫可望在衆叛親離之際被迫投降清朝，使得貴州一帶的防禦被清軍盡知，從而云貴門戶大開，南明再次處於危難之中。
終於在吳三桂率軍進入雲南後，永曆帝被迫逃亡到了緬甸。逃入緬甸的永曆帝並沒有得到緬甸的善待，在緬甸待了一年多。此時的李定國帶領約五千人的軍隊在雲南境內靠近中緬邊境利用山地優勢繼續同吳三桂對抗，同時他也積極籌劃救出流亡的緬甸的永曆帝。很遺憾李定國沒有從緬甸軍手中救出流亡的永曆帝，緬甸軍在迫於清軍的壓力和考慮中國大勢環境後，向清朝妥協，交出了流亡的永曆帝。在1662年，永曆帝和太子被俘殺死的消息傳到了李定國的耳中，李定國自知復興已然是虛無縹緲了。
隨着永曆帝的死，李定國徹底失去了與清軍戰鬥的信心，在悲痛之中患了重病，不久也隨永曆帝而去。他死前曾囑咐他的兒子不要投降清朝，不過在他死後沒有多久，他的兒子便投降了清朝。大明最後的忠臣埋骨在了雲南的崇山峻嶺之中，他的一生金戈鐵馬，由反明到抗清，他在青史上留下了光輝的篇章。
