爲政舉措
1803年，年僅26歲的克萊作爲菲亞特縣的代表，被選入肯塔基州議會。他主張逐步廢除肯塔基州的奴隸制，儘管當時的政治形勢讓他放棄了這一立場。他也主張將州的首府從法蘭克福遷到萊剋星頓。1804年，他爲肯塔基保險公司辯護，駁回了費利克斯·格倫迪提出的反壟斷指控。
1805年本應到1807年任期期滿的肯塔基州參議員約翰·佈雷肯裏奇接任美國司法部長，Joan Adair接替他完成任期，但在1806年進行的後一任參議員選舉中，Joan Adair因與阿倫·伯爾的關係密切被無端懷疑而落選，他隨即辭職。肯塔基州不得不另外推舉人選來完成任期，於是克萊以其傑出的政治能力，打破參議員要大於30歲的慣例，破格進入美國參議院完成任期。任期結束後他1808-1809年他回到肯塔基衆議院，並在1809年任肯塔基衆議院議長。在任期間，他出色的阻止了肯塔基州當時力量強大並受到廣泛支持的反英國的改革運動對於拒絕將英美法系引入肯塔基州的要求。1810-1811年由於Buckner Thruston改任美國巡回法庭法官，克萊又一次進入美國參議院來完成一個未完成的任期。
1811年3月4日克萊被選爲美國衆議員。11月4日起任衆議院議長，成爲民主共和黨的國會領袖。與前任不同，克萊常常主動參與衆議院對事務的辯論，並利用自己出色的交涉和演講能力對議員們的決定施加影響。面對和英國之間的緊張局勢，克萊作爲鷹派的代表，認爲英國武裝印第安人，佔據加拿大，扣押美國商船，損害着美國的國家安全和海上貿易利益。於是克萊聯合約翰·C·卡爾霍恩鼓吹髮動對英國戰爭，他在參議院演說中指出"如果希望避免國際衝突，那最好放棄海洋"，從而促成了麥迪遜總統發動1812年戰爭。1814年克萊卸去衆議院議長職務，由Langdon Cheves接替，克萊和約翰·昆西·亞當斯作爲和平使節，前往歐洲，於1814年12月24日簽訂了英美停戰的根特和約。
1815年克萊回國，再次當選衆議院議長。任期內，他開始倡導名爲美國系統的經濟計劃，其主要目標和途徑爲通過高關稅來抵制保護美國自己的工業發展，通過建立國家銀行來統一各地的貨幣流通，通過發展交通系統增進資源流動，以儘快發展經濟。該計劃的第一部分由1816年關稅法案實行，這一計劃被以工業爲支柱的東岸各州所歡迎，但是遭到以農業和種植園經濟爲主的南方和西部的反對。在克萊的調和下，南北雙方起初均支持這一法案。
1820年南北雙方爲新加入聯邦的密蘇里州是否採用蓄奴爆發了爭論。在克萊的調解下，雙方同意採用密蘇里妥協案，即將密蘇里州劃爲蓄奴州，緬因州爲自由州，以保持參議院中自由州和蓄奴州議員數目相等，且除密蘇里州以外不得將奴隸制擴展到北緯36度30分線以北(阿肯色州的北部邊界)。
競選總統
1823年民主共和黨核心小組提名威廉·克勞福德爲總統候選人，但議會中的民主共和黨議員堅決反對這種提名制度，隨即克勞福德中風，民主共和黨分裂，於是出現了亨利·克萊與約翰·昆西·亞當斯、安德魯·傑克遜、威廉·克勞福德四人蔘選美國總統的局面，結果沒有一人超過半數。困局拋給了參議院，按照美國憲法，只有得票前三名的候選人可以參加，於是得票第四的克萊勸說自己的支持者投票給和自己政治理想相近的亞當斯，而不是他一直厭惡的"在新奧爾良濫殺英軍的"傑克遜，導致了在選民和選舉人投票均佔第一的傑克遜敗北，亞當斯當選總統之後隨即任命克萊擔任美國國務卿，傑克遜隨即指責此次競選爲賄選，但沒有任何證據支持這一指責。
在國務卿四年任期內，在對外政策上，克萊提倡支持拉美獨立運動，促成美國到1826年爲止承認所有新成立的拉美國家，並支持希臘反抗土耳其統治的運動。在經濟發展上，克萊繼續推行他的美國系統計劃，並希望國家增加投入以發展國家交通系統。經過漫長的爭論，國會通過了1828年關稅法案繼1822年和1824年之後再次提高關稅，但沒有通過對發展國家交通系統的預算。1828年關稅法案引起了南方各州的猛烈反對，不得不繼續修改。
1832年已經成爲總統的安德魯·傑克遜簽署了相對溫和一些的關稅法案，但仍然引起了以南卡羅來納州爲首的猛烈反對，傑克遜政府的副總統卡爾霍恩，與總統分裂，領導了南卡羅來納州的反對，提出無效論，即任何州在認爲任何聯邦法律違反憲法的話可以宣稱這個法律無效。國會隨即做出迴應，授權傑克遜總統動用武力的權利，傑克遜也稱要吊死所有反對聯邦法案的人。時任參議員的克萊再次在其中進行調解，併成功的達成了1833年關稅案，採用今後逐年降低關稅的做法來取得雙方的同意，也爲聯邦與州的衝突開了一個和平解決的先例。在堅決維護聯邦的統一方面克萊和傑克遜完全一致，但在其他問題上完全針鋒相對，成爲終身仇敵。傑克遜稱克萊爲惡棍，並在晚年一直遺憾沒有親手槍斃克萊和吊死卡爾霍恩，克萊也稱傑克遜"無知，衝動，僞善，腐敗"。
除了在參議院的工作外，克萊和約翰·昆西·亞當斯將反對傑克遜-馬丁·範布倫聯盟的勢力組織起來，成立國家共和黨，主張推行克萊的美國系統以獲得高速經濟發展，並通過國家銀行的建立，統一貨幣流通，使得聯邦成爲一個有機整體。這一思想後來被亞伯拉罕·林肯讚賞，認爲克萊是保護國家利益的先驅，但是在當時導致國家共和黨不受南方各州的歡迎。隨後克萊作爲國家共和黨候選人蔘加1832年美國總統選舉，民主黨的候選人是在任總統傑克遜，爭論的焦點在於美國第二銀行的存廢，克萊主張保留以保持穩定的貨幣體制，而傑克遜則對銀行報以否定的態度，最後克萊以大差距落敗給很受民衆歡迎的傑克遜。1834年克萊組織了輝格黨，包括原來國家共和黨的絕大部分。1840年克萊第三次參加競選，但是黨內提名上敗給在對印第安人的戰爭中取得勝利的威廉·亨利·哈里森而未獲得提名。
1844年第四次參加競選，競爭對手是民主黨的詹姆斯·諾克斯·波爾克。波爾克提出54度40分或者戰爭的口號，並且主張讓得克薩斯州加入聯邦，克萊則認爲這樣造成奴隸制的擡頭，同時會引起和墨西哥的戰爭。波爾克的主張贏得了擴張主義者和南方的支持而贏得了這次票數極爲接近的大選。兩人在至關重要的有36位選舉人的紐約州僅差5000票。
不久，克萊的警告得到了證實，得克薩斯州的加入導致了墨西哥戰爭，並且在波爾克的任期內，南北的紛爭明顯開始加劇。1848年克萊第五次參加競選，但敗給墨西哥戰爭英雄扎卡里·泰勒，未獲得提名權。克萊的政治能力毋庸置疑，但他堅持通過美國系統來發展經濟和控制奴隸制的發展在當時非常不受南方的歡迎，曾經有人規勸他能否不採取如此強硬的反對奴隸制和發展工業的姿態，克萊回答了一句後來常被引用的政治名言:"比起當總統，我寧可選擇真理。"
軼事典故
1.亨利·克萊曾任美國國務卿，他是一位溫和的蓄奴派領袖。
在對待奴隸制問題上，他被人諷稱爲"偉大的妥協者。"
但有一次，他在演講中觀點略有變化，幾個奴隸主趕緊用"噓噓"聲想壓倒他的聲音。
克萊則向聽衆們喊道:"紳士們，你們聽到這些聲音了嗎?這就是真理的甘霖撒落在地獄的火焰上發出的聲響!"
2.一次，在走廊上，亨利·克萊遇上了一位似曾相識的夫人。
這位夫人仰頭微笑着問他: "您大概不記得我的名字了吧?"
克萊鞠了躬表示歉意，說道:"是的，夫人，我記不得了。因爲在我們上一次見面的時候，我就相信:您的美貌和教養會使你很快改換姓名的。這樣，我也就毋須記住你原來姓什麼了。"
3.亨利·克萊的演講的一大特點就是富有煽動性和感染力，從而使他贏得了議院大多數人的讚賞。
但這也引起了一些年事已高、說話沉悶的老演說家的嫉恨。
其中一位先生竭力貶低克萊的演講才能，對他說:"你的演講沒有生命力，只能針對當代人，取得眼前效果，而我們的演講則是着眼於子孫後代。"
克萊回答說:"那麼，你決心要等到下一代的聽衆來到後的那一天才開始演講嗎?"
