1862年9月11日，歐·亨利生於美國北卡羅萊納州格林斯伯勒，原名威廉·西德尼·波特。
1865年，歐·亨利3歲時，母親因結核病而去世。同年，他和他的父親搬到祖母家裏居住，他與兄弟被送往堂親所開辦的一所私立學校讀書。他後來由他的祖母和姑姑撫養長大，姑姑啓發了他對文學的喜愛。
1876年，歐·亨利從姑姑的私立學校畢業。然後他就進入高中讀書，但是在1877年被迫輟學，到叔叔的藥房裏當了五年學徒。少年時的歐·亨利喜歡畫畫，且頗具天分，他年少時便一心想當畫家。
1882年3月，格林斯伯勒的一位名叫詹姆斯·K·霍爾的醫生見歐·亨利身體不好，帶他到得克薩斯州拉薩爾縣的一個牧羊場做客。歐·亨利一去便喜歡上了西部牧場的生活，在那兒一住就是兩年。他有時幫忙做牧羊人、廚師、嬰兒看護員，並從一些移民那兒學了一段時間的西班牙語和德語。
1884年，歐·亨利來到奧斯汀，住在一位同鄉的家裏，並在奧斯汀找到了工作。歐·亨利當過歌手、戲劇演員、藥劑師、繪圖員、記者和出納員等，改變了貧窮的生活狀況。西部生活激發了他的幽默細胞，而且成爲他後來的短篇小說的重要素材。他在21歲這一年改變了志向，立志成爲作家。
1887年，歐·亨利與阿索爾·埃斯蒂斯(婚後改爲阿索爾·波特)結婚，同年在《底特律自由報刊與真實》上發表了作品。
1891年，歐·亨利來到奧斯汀第一國民銀行當出納員。
1894年，歐·亨利花250美元買下了奧斯汀的一家週刊，將它更名爲《滾石》，使它成爲一份幽默雜誌。他既當編輯又當出版商，自己寫文章，自己作畫。同年10月，聯邦銀行檢查員發現歐·亨利的賬目有問題，他只好辭職。
1895年4月，在編輯《滾石》一年後，雜誌完全失敗，於是歐·亨利將雜誌物歸原主。接着，他們搬到了休斯頓，歐·亨利轉到《休斯頓郵報》當記者和專欄作家。
1896年2月，歐·亨利受到了盜用公款的起訴，被傳受審並被暫時關押。他的岳父將他保釋出獄。本來歐·亨利的案情並不嚴重，但他在傳訊的前一天(1896年7月7日)逃到了新奧爾良，然後又逃到了洪都拉斯。他在特古西加爾巴的旅館裏呆了好幾個月。他早年間學的西班牙語幫了他大忙，他在洪都拉斯開始寫長篇小說《白菜與國王》。
1897年2月，歐·亨利獲悉身患結核病的妻子病危，便趕回了奧斯汀。他回國後隨即被捕，但又很快再次被岳父保釋出獄。7月25日，他的妻子阿索爾·波特死於結核病。
1898年2月，歐·亨利被判有罪，被判處五年有期徒刑。3月25日，他開始在俄亥俄州哥倫布的聯邦監獄服刑。服刑期間，歐·亨利當上了監獄的藥劑師，同時爲了維持女兒和自己的生活，以及供女兒上學，他開始認真寫作短篇小說。同年，歐·亨利將自己的名字從 William Sidney Porter 改爲 William Sydney Poter。
1899年12月，他以“歐·亨利”爲筆名在《麥克盧爾》雜誌聖誕專號上發表了短篇小說《口哨大王迪克的聖誕襪》。他把小說寄給他在新奧爾良的朋友，他的朋友再轉寄給雜誌社。此後，他的筆名開始爲讀者所關注。
1901年，服刑3年零3個月後，歐·亨利因在獄中表現良好而提前獲釋。7月24日，他在匹茲堡與女兒團聚。
1902年，歐·亨利移居紐約，成了職業作家，創作了上百篇優秀的短篇小說。在紐約，由於大量佳作的發表，他名利雙收，有時也受到記者的採訪。可他不僅揮霍無度，而且賭博，並染上了他父親的惡習酗酒。寫作的勞累與生活的無節制使他的身體受到了嚴重損傷。
1904年，歐·亨利出版了一生中唯一一部長篇小說《白菜與國王》，這是一部結構鬆散的政治諷刺小說，有時也被視作短篇小說集。
1906年，歐·亨利出版了短篇小說集《四百萬》。
1908年，他與第二任妻子莎拉·林德賽·科爾曼離婚。他的經濟狀況也開始不好，爲了緩解生活壓力，他不得不以很快的速度創作小說來換取稿費，這也導致了他的作品的質量參差不齊。他經常一週六天喝酒、賭博，第七天花一天來寫一篇短篇小說，再交給雜誌發表。同年，他出版了短篇小說集《城市之聲》和《最後一片葉子》。
1909年，歐·亨利出版了短篇小說集《命運之路》。
1910年，歐·亨利創作了《紅毛酋長的贖金》。6月3日，歐·亨利在寫作他一生中最後一篇短篇小說《夢》時病倒了。6月5日，歐·亨利死於肝硬化。他的葬禮在紐約舉行，他被葬於北卡羅來納州阿什維爾。
