杜月笙於清光緒十四年農曆七月十五日(1888年8月22日)盂蘭盆節出生於江蘇省川沙廳(現爲上海市浦東新區)高橋鎮附近，母、父在他四歲以前相繼去世，由其繼母和舅父養育。十四歲即到上海十六鋪鴻元盛水果行當學徒，不久被開除，轉到潘源盛水果店當店員。
1911年，杜月笙加入八股黨販毒，得到上海法租界華探頭目、黑社會青幫老大黃金榮賞識。1925年與另兩位青幫名人黃金榮、張嘯林開設三鑫公司，壟斷法租界毒品交易，杜與黃張三人並稱上海灘三大亨。同年任上海法租界商會總聯合會主席兼法租界納稅華人會監察。
1927年4月，杜月笙與黃金榮、張嘯林組織中華共進會。4月11日晚，他誘殺了上海共產黨工人帶頭人汪壽華，使得次日共產黨工人武裝被迅速鎮壓，即四·一二事件，國民黨方面稱爲“清黨”。同年底蔣介石與宋美齡在上海結婚，杜月笙亦參與協助周邊維安工作。
1929年開設中匯銀行。1930年任法租界公董局華董，取得較高社會地位。1933年成立自己的幫會組織“恆社”。1934年起先後任上海市地方協會會長、中國紅十字會副會長、中國通商銀行董事長等職。
1934年國民政府推行新生活運動，杜月笙亦帶頭響應，本身也戒掉長期的鴉片煙癮。
1937年抗戰爆發，杜月笙積極抗日。淞滬會戰期間，動員恆社門生組織別動隊協助國軍作戰，並暗中幫助軍統網羅人員、收集情報，並協助戴笠建立“人民行動委員會”，策劃多次暗殺漢奸活動，包括與日本合作擬出任僞浙江省長的張嘯林和僞上海市長傅筱庵，策反王克敏離間汪陣營。上海陷後，杜前往香港，以中國紅十字會副會長身份，將紅十字會組織設於柯士甸道的自宅中，通過捐款、運送物資等各種方式支援抗戰。香港被日本佔領後，前往大後方重慶居留，設立中華實業信託公司，自任董事長。抗戰勝利後回到上海，曾短暫擔任上海市參議會議長。
1949年4月，杜月笙赴香港。擔任過新界青山酒店董事、中國航聯保險公司香港分公司董事長。1950年與京劇名角孟小冬在香港結婚。居港期間杜月笙氣喘病情不斷惡化，於1951年8月16日病逝於香港，享年63歲。
杜月笙過世後，於1952年10月下葬於臺北縣汐止市大尖山下。墓地坐東南朝西北面向上海，位於今天秀峯國小後方，墓園上有蔣介石題字“義節聿昭”，墓園本有牌坊，上有張羣題字“譽聞永彰”，後在秀峯國小擴建中將牌坊拆除，而題字則鑲嵌到墓園。杜月笙墓旁有其夫人姚谷香墓爲伴。
1993年香港電影人麥當雄與蕭若元等合作，拍攝了兩部以杜月笙一生爲故事的電影-《歲月風雲之上海皇帝》、《上海皇帝之雄霸天下》。由呂良偉飾演陸月生(影射杜月笙)，鄭則仕主演黃全榮(影射黃金榮)，徐錦江則飾演袁肅軍(影射張嘯林)。
評論：早年上海三大黑幫人物之一，有“水果月笙”稱號。
