陳寅恪曾經說唐代武功爲中國歷史上之“空前盛業”，而《新唐書》卷216下《吐蕃傳下》則雲：“贊曰：唐興，四夷有弗率者，皆利兵移之，蹷其牙，犁其廷而後已。”但就在這個巔峯時期，唐軍卻遭受了建國以來最大的軍事失敗——薛仁貴十餘萬大軍在大非川遭到吐蕃軍隊毀滅性打擊。唐朝軍隊從此再未曾涉足烏海(今託索湖)以西地區。
唐朝武功至高宗時期已臻極盛，此時東突厥已在貞觀初年被擊敗;西突厥實力較弱，稱不上是腹心之患，唐在西域設置四鎮;北部代突厥而起的薛延陀在太宗晚年亦被擊敗;從隋煬帝時期就屢攻不下的高麗於總章年間被消滅;稍前百濟已經被唐水師泛海攻佔，日本軍隊前來干涉亦被痛剿。唐軍可謂傲視天下。
實際上，在大非川戰役之前，唐與吐蕃已經幹過一仗，只是影響不大。貞觀十五年(641)松贊干布向唐求婚不得攻打鬆州，唐軍予以反擊。這是最早見諸於文字記載的唐蕃戰爭。隨後在龍朔二年(662)十二月，蘇海政討龜茲、疏勒時，弓月部引吐蕃來援，“海政以師老，不敢戰，遂以軍資賂吐蕃，約和而還。”這是吐蕃與唐在西域發生軍事對峙最早的記錄。
大非川戰役發生是爲了救援屬國。按照《舊唐書》的說法就是“(吐蕃)後與吐谷渾不和，龍朔、麟德中遞相表奏，各論曲直，國家依違，未爲與奪。吐蕃怨怒，遂率兵以擊吐谷渾，吐谷渾大敗，河源王慕容諾曷鉢及弘化公主脫身走投涼州，遣使告急。咸亨元年(670)四月，詔以右威衛大將軍薛仁貴爲邏娑道行軍大總管，左衛員外大將軍阿史那道真、右衛將軍郭待封爲副，率衆十餘萬以討之。”表面看來是爲吐谷渾復國，薛仁貴實際上執行的是圍魏救趙的戰略，迫使吐蕃撤回了在西域的主力部隊。
唐軍“以邏娑爲出師之名，或許有勝利後直搗黃龍之意”。 戰前唐方躊躇滿志，大膽深入。據《舊唐書》卷83《薛仁貴傳》。唐軍在大非川分兵，一路主力部隊由薛仁貴率領，一路輜重部隊由郭待封率領。原作戰計劃是輜重部隊在大非嶺上設柵固守，主力部隊倍道疾進。
唐軍的冒進給了吐蕃軍隊各個擊破的機會。薛仁貴到達河口時擊破吐蕃部分部隊，然後回撤到烏海城，而郭待封在主力部隊出發後並沒有在大非嶺建立陣地，而是繼續前進，剛到烏海地區就被突然出現的吐蕃軍隊擊潰，輜重軍糧全部損失，薛仁貴沒有了補給也就只好撤退，在大非川遭到吐蕃軍隊毀滅性打擊。此戰雖然名爲“大非川戰役”，實際上勝敗決於烏海。烏海(託索湖)自古就是青藏高原上交通要道，文成公主入藏就經過這裏，這裏海拔在4000米左右。
疾病也讓疲憊不堪的唐軍戰鬥力削弱。薛仁貴的部隊經歷了一個由低海拔向高海拔急速前進的過程。青藏高原本身是一個地形複雜、間有起伏的高原。唐軍出發地點當在鄯州(今青海省樂都縣)，這裏位於河湟谷地，海拔在2300米左右，這個高度上出現高山(原)反應的可能性很小。到了海拔4000米以上的烏海則會有相當一部分人出現高山(原)反應，有發生急性肺水腫、心臟病的危險，而多數人則會眩暈、頭痛、心慌、腹瀉、疲乏。更何況薛仁貴指揮部隊“輕銳倍道”，也就是說快速由低海拔地帶推進到海拔較高地帶，缺乏適應高原環境的必要時間，而且體力消耗一定很大，這樣造成的後果會更加嚴重。
大非川戰役後高宗曾經對薛仁貴說：“有人云卿烏海城下自不擊賊，致使失利，朕所恨者，唯此事耳。”這說明薛仁貴當時有消極避戰的嫌疑，與其戰役初期大膽深入敵境的勇氣形成強烈反差。大非川戰敗，“薛仁貴、郭待封覆我師徒，軍人喪氣，至今不振”。
