毛紀，是明朝中期重臣，字維之，號鰲峯逸叟，是明朝歷史上有名的正直大臣。他在明憲宗時期登進士位，此後進入朝廷爲官。到了武宗朝之時，加封東閣大學士，入內閣參預機務。明世宗時期，成爲內閣首輔，後因爲惹怒皇帝而致士歸鄉。
和許多讀書人一樣，毛紀在很小的時候，就勤學苦讀，希望一朝高中，從此光耀門楣。因爲聰慧好學，勤學不輟，毛紀得以成功進士及第。在明憲宗成化二十一年的時候取鄉試，二十二年的時候取進士第一名。
毛紀進士及第後入翰林院，此後在翰林院苦修三年，升翰林院檢討，不久又爲修撰。因爲學問極好，博學廣義，同時文筆優美，文采出衆，被選爲侍講學士，擔任給皇帝講學的重任。明憲宗和明武宗時期，毛紀都跟隨左右，啓沃訓導皇帝，受到憲宗和武宗的重用。
明憲宗在位之時，擔任翰林院修撰，參與主編《會典》。書成之後，因爲著書有功，毛紀被升爲侍讀。
明孝宗去世之後，皇太子朱厚照登基，這就是歷史上著名的武宗正德皇帝。因爲此前就算是武宗皇帝的老師，所以登基之後，自然受到重用。正德初年，升左諭德，後來因爲此前編撰的《會典》被人指出存在差錯，於是降爲侍讀。
不久之後，又受命編輯《孝宗實錄》，書成之後，升任爲學士。正德五年，毛紀被正德皇帝升爲戶部侍郎，五年之後又升禮部尚書。
正德十年，有烏斯藏奸人使者來朝，誘哄武宗說他們那兒出了一個活佛，能夠預知人的禍福。明武宗此前本來就有些迷信佛教，聽了這話之後，當即決定迎接活佛來京。明武宗特別撥出白銀100餘萬兩，命太監率錦衣衛130人、衛卒數千人前往。
這事兒遭到了毛紀等朝臣的反對，明確指出此事對國家消耗重大，且今年各地都有災禍，流寇蜂起。若此時還大動干戈，前往迎接所謂的活佛，一定會引發國家大亂。字字句句，都說在點子上，但是正德帝就是不聽。還是毛紀一封接一封的上奏，苦苦勸說，才阻止了此事。
正德十二年，毛紀爲東閣大學士，不久加太子太保又改文淵閣大學士，入閣參預機務。在正德皇帝率軍南征之時，與首輔楊廷和受命留守京師，保證後方安全無虞。因爲此功，後來因爲此功而加太子太保。
正德十五年，明武宗身患重病，卻未有子嗣承接皇位，國家一時處於危難之中。毛紀和楊廷和等人，預備迎接興獻王之子朱厚熜繼承皇位，並且得到了太后的批准。但是這個時候，卻傳來了平虜伯江彬預備謀反的消息。
平虜伯江彬手握重兵，一旦反了，則是國家大禍。情況緊急，毛紀於是與楊廷和商量，將江彬設計誅殺，保證了國家安全。
明武宗去世之後，迎立新帝朱厚熜繼位，就是歷史上著名的嘉靖皇帝明世宗。明世宗一朝，發生了鼎鼎大名的“大禮議之爭”。朱厚熜想要立自己生父爲皇，因爲不合禮制，受到楊廷和、蔣冕、毛紀等人的反對。
在這場漫長的爭鬥中，楊廷和和蔣冕因爲反對武宗而相繼倒臺。首輔之位，因此落到了毛紀頭上。毛紀繼任之後，依然堅持不妥協，反對此事。最後得罪世宗皇帝，致士歸鄉。
毛紀在家鄉過的十分清閒，專心著書，留下《密勿稿》、《辭榮錄》、《海廟集》、《聯句私鈔》、《歸田雜識》、《鰲峯類稿》等著作。嘉靖二十四年，毛紀以八十三歲高齡去世，朝廷追贈太保，諡號文簡。
