1944年，戰局發展對日本越來越不利，日本統治集團內部的矛盾也不斷加劇。東條內閣陷於四面楚歌之中。7月18日，東條內閣被迫辭職，以小磯國昭任首相的新內閣組成。根據東條的提議，梅津接替東條擔任參謀總長，負責全面的侵略戰爭。1944年8月，梅津擬訂日本陸海軍作戰的指導大綱，制定“以帝國本土爲核心圈，確保作爲資源要域的南方圈，以及聯絡兩者的要域，徹底完成有組織的戰爭，向使敵屈服邁進”的根本方針。他把自己以前統率的關東軍精銳部隊大批調往太平洋戰場，45年頭3個月，24個師團的關東軍就被他抽調了21個，代之以從守備隊中升級和徵召的後備役部隊，人數上關東軍雖然還保持70萬人，可戰鬥力連以前的三分之一都沒有了。
但是，太平洋戰場以及日軍在亞洲、在中國的軍事進攻已呈頹勢，他百般無聊之下，連氣球飄炸美國的怪招都使出來了。在1944年的菲律賓決戰中，由於受到臺灣臺灣海空戰謊報戰果的影響，大本營參謀瀨島龍三秉承天皇的旨意，變更預定作戰計劃，決戰地點由馬尼拉改爲萊特島，以致萊特灣海戰陸海軍配合混亂而慘敗。1945年4月後，在美國登陸沖繩、蘇聯廢除中立條約，日本甚至要依靠調動中國大陸的日軍以維持戰局。他在大連和關東軍司令山田乙三和中國派遣軍岡村寧次舉行三巨頭會議。指示岡村收縮在武漢以南的兵力，集中4個師團備用。天皇問他收縮兵力對戰局有無影響，他上奏道：由於美軍飛機以馬里亞納爲基地轟炸日本，因此收縮中國佔領地對戰局並無影響。同年6、7月間，日軍大本營統帥部發出“決號作戰準備”(即本土作戰方案)的指令。7月26日，美、英、中三國發表促令日本投降的《波茨坦公告》。8月6日，美國在日本廣島投下了第一顆原子彈。8月9日，蘇聯對日本宣戰。8月9日，美國在日本長崎投下第二顆原子彈。
頑抗拒降
面對敗局，作爲參謀總長的梅津美治郎與陸軍大臣阿南惟幾、海軍軍令部長豐田副武等仍不甘心失敗，要求“死中求生”，頑抗到底，他還宣稱“加強防空就能避免原子彈轟炸。我們依然有實力，將來肯定會反攻。”被昭和天皇拒絕。8月15日投降聖斷下達後，陸軍的首腦被召集到梅津家裏開會，河邊虎四郎參謀次長代表參謀本部表態：“皇軍將遵照陛下的旨意。”接下來簽字確認，首先是陸軍三長官(梅津參謀總長、阿南惟幾陸軍大臣、土肥原賢二教育總監)接下來簽字的是第一總軍的杉山元元帥和和第二總軍的畑俊六元帥，梅津接下來說：航空部隊也很重要，航空總軍的河邊正三也有必要簽字，獲得了贊同。在簽署了這個導致日本陸軍死亡的文件後他冰冷的說了一句，文件簽訂後，違犯協議的就會成爲叛軍。這樣就堵死了一切叛亂的合法性。他曾經對別人說過，讓他去美國軍艦上去簽字和讓他去死一樣。雖然他對戰局也不報希望，但他是主張抵抗到底的，要簽字的話，讓那些主張投降的海軍軍人鈴木貫太郎、米內光政去是最合適的。二二六事件後退出現役的陸軍三羽鳥之一的小畑敏四郎中將吼道：輸到現在陸軍還有什麼臉面，如果梅津參謀總長不願意去，作爲陸軍的代表我可以去。
密蘇里號
9月2日上午，在美國“密蘇里號”軍艦上舉行了簽字儀式。外相重光葵、參謀總長梅津美治郎代表日本天皇、政府和參謀本部在投降書上簽字。麥克阿瑟代表盟國在受降書上簽字。此外，美國代表切斯特·威廉·尼米茲海軍上將，中國代表徐永昌上將，英國代表布魯斯·奧斯丁·弗雷澤海軍上將，蘇聯代表傑列維亞科中將以及澳、加、法、荷、新等國代表分別在受降書上簽字。9月9日，侵華派遣軍總司令岡村寧次在南京舉行中國戰區內的無條件投降儀式。至此，給世界人民特別是中國人民帶來深重災難、歷時14年的第二次世界大戰才正式劃上了句號。
拒不認罪
1946年1月，根據波茨坦公告懲處戰犯的規定，駐日盟軍最高司令部發布特別公告，宣佈在東京成立遠東國際軍事法庭，審判及懲處犯有破壞和平罪、破壞戰爭法規罪和違反人道罪的日本首要戰犯。盟軍最高司令部從1945年9月11日開始，先後以重大戰爭罪犯嫌疑名義，逮捕東條英機等人。梅津雖然長期身居軍隊要職，罪惡多端，但是美國方面卻沒有把梅津列入戰犯名單之內，後來，蘇聯以梅津擔任關東軍司令官達五年之久，陰謀對蘇戰備爲由把他和駐蘇大使重光葵逮捕，並被關進巢鴨監獄。遠東國際軍事法庭於1946年5月3日上午在舊日軍陸軍省內開庭審判。在審判期間，梅津仍堅持其頑固立場，拒不認罪，自翊爲“忠實的軍人”，必須“忠實於自己的信念”，以此爲由對罪責一概加以推卸。並聲稱人世間不會對他做出恰當的評價，只有上帝纔會對他做出公正的裁決。遠東國際軍法庭於1948年11月20日以戰爭罪(十八年間一貫爲控制東亞及太平洋的陰謀、對華實行侵略戰爭、對美實行侵略戰爭、對英實行侵略戰爭、對荷蘭實行侵略戰爭，對蘇聯實行侵略戰爭、)判處梅津無期徒刑。此時他已經患上直腸癌，這很可能便是有6個法官反對處以他極刑的主要原因(庭上法官總共爲11個)。梅津美治郎於1948年12住進同愛醫院。1949年1月8日，梅津美治郎因患癌症死於東京巢鴨監獄。
梅津雖然是陸軍士官學校畢業的高材生，長期身居軍隊要職，但留下來的文字材料卻很少。自己從不寫日記和筆記，不愛說話。綽號“石頭人”而且總是拒絕爲別人揮筆題字。他一生只爲母校熊本陸軍地方幼年學校書寫了匾額。死時的遺書只有五個字“幽窗無歷日”。
