索額圖爲清開國功臣索尼的第三子，世襲一等公。出生年代推算當在崇德元年(1636年)前後，生於盛京(現瀋陽)。康熙七年(1668年)，授吏部侍郎。索額圖在擒鰲拜時立下首功，授索額圖國史院大學士，併爲平定三藩積極謀劃，康熙九年任保和殿大學士，索額圖兄噶布喇之女是康熙帝皇后，史載“索額圖生而貴盛，性倨肆，有不附己者顯斥之。與朝士獨親李光地”。“索閣老者，皇后之叔也，專權用事，賄賂公行，人多怨之。”康熙十八年(1679年)七月，左都御史魏象樞上奏索額圖“怙權貪縱狀”，康熙帝嚴重警告索額圖：“今見所行，愈加貪酷，習以爲常”，要他痛改前非。
康熙十九年(1680年)八月改命爲領侍衛內大臣，二十三年三月因弟弟心裕、法保等懶惰驕縱，被奪內大臣、議政大臣、太子太傅，但任佐領，二十五年，授領侍衛內大臣。康熙二十七年(1688年)，索額圖奉命擔任清與沙皇俄國談判滿洲邊界問題的首席代表，並簽定了第一個滿俄條約《尼布楚條約》。
索額圖因助太子爭位，故康熙帝對索額圖一生所參與的重要軍政大事，除與沙俄在尼布楚的談判外，全面給予否定，並說“索額圖誠本朝第一罪人也”。
索額圖與納蘭明珠形勢相埒，相互傾軋，北京百姓作歌謠：“天要平，殺老明;天要安，殺索三。”。康熙帝多次懲處索額圖之後又予以重用，很明顯是利用他來牽制明珠，反牽扯到太子的廢立問題。索額圖漢化甚深，“好古玩，凡漢唐以來，鼎鑊盤盂，索相見之，無不立辨真贗，無敢欺者”。早在康熙十九年，就因結黨營私被罷免了大學士，兩年後所有職務被罷免。
康熙四十二年(1703年)五月十九日，康熙命令將索額圖拘禁，最後因太子爭位被處死。索額圖的同黨多被殺，被拘禁、被流放。
