早年經歷
高季輔年輕時勤奮好學，精通武藝，以孝母聞名，隋末時糾集數千人，參與農民起義。武德元年(618年)十月，高季輔與李密部將李育德(一作李厚德)、劉德威、賈閏甫等一同投降唐朝，被授爲陟州總管府戶曹參軍。
累職升遷
貞觀元年(627年)，高季輔被擢拜爲監察御史。他彈劾大臣，不畏權貴，後又升爲中書舍人。
貞觀八年(634年)，唐太宗命近臣評論時政得失。高季輔提出五條建議，深得太宗讚賞。
貞觀十七年(643年)，唐太宗立晉王李治爲皇太子，加授高季輔爲太子右庶子。
貞觀十八年(644年)，高季輔又兼任吏部侍郎，並加授銀青光祿大夫。
升任宰相
貞觀十九年(645年)，唐太宗東征高句麗，留皇太子李治在定州監國，並命高季輔與高士廉、劉洎、馬周、張行成等人一同執掌機要政務，輔佐太子。
貞觀二十三年(649年)，唐太宗駕崩。高季輔與張行成在太極殿擁戴太子李治繼位，史稱唐高宗。高季輔被任命爲中書令，兼檢校吏部尚書、監修國史，並封蓚縣公。
永徽二年(651年)，高季輔改任光祿大夫、侍中。
永徽三年(652年)，唐高宗立陳王李忠爲皇太子，命高季輔兼任太子少保。
病逝家中
永徽四年(653年)，高季輔因風疾臥病在家。唐高宗命其兄宗正少卿高季通前去探病，並經常派宦官前去觀察他的進食情況。是年十二月(654年1月)，高季輔病逝，時年五十八歲。唐高宗廢朝三日，追贈他爲開府儀同三司、荊州都督，賜諡號爲憲。
天寶六載(747年)正月十二日，高季輔與尚書右僕射褚遂良、太尉劉仁軌一同配享高宗廟廷。
軼事典故
隋朝末年，高季輔的兄長高元道在汲縣(治今河南衛輝)擔任縣令，結果在百姓叛亂中遇害。高季輔當時才二十餘歲，親自率衆出城，手刃仇人，將其首級祭於兄長墓前。
貞觀年間，高季輔多次上疏，陳述時政得失。唐太宗特意賜他一塊鐘乳石，道：“你進獻的良言，如同藥石一樣，能救治國家。我便賜你藥石，以此作爲回報。” [23] 後人便用“藥石之言”比喻誠意勸人改過的良言。
韋思謙是唐代名臣，“振舉綱目，朝廷肅然”，但早年因曾在公事上犯有過失一直考評不高，多年都未能升遷。高季輔主持銓選，卻將韋思謙提拔爲監察御史。他道：“我主管吏部以來，只發現韋思謙這麼一個真正有才幹的人，又怎能因其小過而棄其大德?”
