自從1647年(清順治四年，永曆元年)一月在小金門起兵抗清後，鄭軍轉戰浙、閩、粵等行省東南沿海，多次幫助明朝宗室與民衆渡海定居臺灣及東南亞各地。此外，鄭成功讓華商領取鄭府令牌和“國姓爺”旗號，以幫助保護華人在海外經商時的安全;當時確有很多海外華商採取此法，而得以安全出海經商。然而，統領數萬人的大軍抗清，卻始終無法取得較大的根據地，鄭成功被迫必須通過海外貿易籌備糧餉。
北伐南京失敗後，鄭成功所部元氣大傷，並且面臨軍糧不足的問題;爲了解決大軍的後勤給養問題，鄭成功決定聽從何斌之建議收復由荷蘭殖民主義者侵佔的臺灣島。
1661年4月(清順治十八年，永曆十五年農曆三月)，鄭成功留下兒子鄭經防守廈門、金門，鄭成功親率將士二萬五千、戰船數百艘，自金門料羅灣出發，經澎湖，橫渡臺灣海峽，向臺灣進軍。荷蘭於臺島西南建有兩大防禦要塞，一爲位於大員(今臺南市安平區)的熱蘭遮城，二爲位於臺江內陸赤崁地方(今臺南市中西區)的普羅民遮城。二十四日，鄭軍進入澎湖海面，狂風暴雨，突然襲來。在極端惡劣的氣候條件下，鄭成功傳令大軍連夜破浪前進。
四月初一，鄭軍利用海水漲潮的機會由鹿耳門水道進入臺江內海並於禾寮港(今臺南市北區開元寺附近)登陸，意圖先求取防禦薄弱的普羅民遮城。隨後鄭軍在臺江海域與荷蘭軍艦展開海戰，擊沉荷軍艦赫克特號，取得臺江內海控制權，並同時在北線尾地區擊敗荷蘭陸軍，以優勢兵力包圍普羅民遮城。不久，於四月初五即迫使普羅民遮城守軍出降。在取得普羅民遮城做爲據點之後，鄭軍隨即由海、陸兩面圍困熱蘭遮城。
由於考慮到兩萬大軍的糧餉調度不易，鄭成功並沒有做持久戰的打算，一開始即對熱蘭遮城施壓，試圖脅迫荷蘭軍隊投降。遭荷蘭大員長官揆一拒絕其投降要求之後，鄭成功一度下令強攻熱蘭遮城。由於強攻不下，加之大軍糧食短缺，使得鄭成功被迫改變策略，派出大部分的軍隊至南北各地屯田、徵收錢糧，以解大軍乏糧的燃眉之急，對熱蘭遮城改採長期包圍的戰略。
1661年(清順治十八年，永曆十五年)五月初五，鄭成功改赤崁爲“東都明京”，設承天府及天興、萬年二縣。敵軍守將描難丁戰敗投降。於是成功留部將楊朝棟守赤嵌樓，親自率軍乘勝進攻赤嵌城。然而揆一仍然企圖據險頑抗，成功命令大軍把赤嵌城嚴密包圍起來，發炮向城裏進攻。赤嵌城被圍困了七個多月，敵軍官兵死傷一千六百多人，最後荷軍水源被鄭軍切斷，揆一隻好扯起白旗，宣告投降。
七月中旬，停泊於外海的荷蘭援軍遭遇強風侵襲，被迫離開大員海岸。八月中旬，荷、鄭兩軍於臺江內海展開激烈海戰，鄭軍大獲全勝，擊沉一艘荷蘭軍艦，並奪取船隻數艘，自此荷軍喪失主動出擊的能力。荷蘭大員長官揆一投降條約上籤了字。在十二月二十日向鄭成功屈服，揆一率領殘敵五百人狼狽退出臺灣。
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