當崇禎皇帝自殺的消息傳到南京，這座明朝的陪都陷入了驚恐和慌亂之中。接下來的問題就是，立誰做皇帝、繼承明朝皇室的血統呢?南京的大臣們分成了兩派。一派以正直愛國的官員、南京兵部尚書史可法爲代表，另一派是腐敗亂政的官僚，鳳陽總督馬士英是他們的頭。馬士英爲了獨攬大權，擁立昏庸荒淫的福王朱由崧稱帝，歷史上稱爲弘光帝，把這一政權叫作南明政權。史可法本來並不贊成朱由崧當皇帝，但這時也只好同意了。
朱由崧是個沉湎酒色、荒唐透頂的皇帝。他沒有一丁點收復失地的進取心，而是大興土木，建造宮殿;還派出宦官去民間蒐羅美女。馬士英利用弘光帝的荒淫作樂，不問國事，瘋狂地結黨營私，爲非作歹。他把魏忠賢的餘黨阮大鋮(chéng)拉進朝廷，讓阮大鋮把持了兵部的要職。馬士英還公開賣官鬻(yù)爵，大量收受不義之財。百姓們憤慨極了，街頭巷尾流傳着這樣的歌：“都督滿街走，職方賤如狗。相公(指馬士英)只愛錢，皇帝但吃酒。”
史可法對南明小朝廷的烏煙瘴氣非常焦慮，他懇切地勸諫弘光帝：“陛下應該迅速振作精神，光復故土，決不能滿足於江南半壁河山。”朱由崧只是“嗯”了幾聲，連一句像樣的話都說不上來。史可法感到自己在南京一點勁都使不出來，便主動要求上抗清前線去統率軍隊，殺敵報國。
史可法到了長江北岸，發現情況比他的想象要複雜得多。原來，長江北岸駐紮着四支明軍，叫作四鎮。四鎮的將領飛揚跋扈，割據一方，互相攻殺，縱容士兵殘害百姓。史可法一到揚州，便苦口婆心地勸導他們，國難當頭，要以大局爲重，爲國分憂。終於使這些將領服從他的號令，穩住了江北的局面。
史可法坐鎮揚州指揮，大夥都尊稱他史督師。他治軍嚴明，與士兵同甘共苦，深受將士們的愛戴。這年的大年夜，將士們都去休息了，他獨自留在官衙裏批閱公文。到了深夜，他讓當班的廚師拿點酒菜上來填填飢，廚師報告：“督師，照您的吩咐，今天廚房裏面的肉都分給將士去過節，下酒菜一點都沒了。”
“那就拿點鹽和醬油下酒吧。”史可法說。
第二天天剛亮，揚州的文武官員照例來到督師衙門，卻見大門緊閉。大家很納悶，督師平時都是起得很早的。這時，有個士兵出來說，督師昨夜喝了點酒，還沒醒來。揚州知府任民育聽後，難過而又欣慰地說：“督師平日那麼操勞，太累了，昨夜睡得好，實在難得。我們別去驚動他，讓他再好好休息一會。”
任民育把打更的更夫找來，要他重複打四更的鼓，意思是天還沒亮。
史可法一覺醒來，發覺天已大亮，而更夫還在打四更鼓，便立刻把士兵叫進來，厲聲責問：“是誰違反我的軍令，在那裏亂打更鼓?”士兵將任民育關照的話說了一遍，史可法才沉默不語。然後趕緊接見官員，處理公務。
史可法的酒量本來很大，到揚州後就戒掉了。昨天大年夜太疲乏了，想提提精神，才破例喝了一點。邊喝邊爲國事的艱難、朝廷的腐敗而痛苦得落淚，不禁多喝了幾盅，隨後睡着了。爲這件事，史可法下決心徹底戒了酒。
公元1645年，清朝政府在打敗了李自成的大順軍之後，派豫親王多鐸(duó)帶領大軍大舉南下。史可法指揮四鎮將領抗擊，打了一些勝仗。但就在這關鍵時刻，南明政權內部卻發生了內亂。駐守長江中下游的明軍將領左良玉不滿馬士英、阮大鋮的專橫跋扈，發兵進攻南京。弘光帝急忙下詔給史可法，命他率軍回撤，對付左良玉，救援南京。史可法只好帶兵回南京，剛過長江，得知左良玉已經兵敗而死，而清軍已經逼近揚州，便急忙趕回江北。
史可法下令各鎮將領火速增援揚州，集中兵力，抵抗清軍。但四鎮將領中，只有總兵劉肇基率兵從高郵前來救援。面對源源開來的十萬清軍，史可法的手中只有一萬兵力，形勢萬分險惡。他給遠在南京的母親和妻子寫了遺書，決心與揚州城共存亡。
多鐸爲了不戰而勝，一連派了五個人拿着勸降書來勸降，史可法看都不看，統統扔進了護城河裏。多鐸惱羞成怒，下令清軍嚴密包圍揚州城。一些膽小的將領嚇壞了，第二天，就有一個總兵和一個監軍藉助夜色，帶着本部人馬溜出了城，投降了清軍，使得守城的力量更加薄弱了。
清軍開始輪番攻城。揚州軍民在史可法愛國精神的鼓舞下，誓死抵抗，打退了清軍的一次又一次進攻。三天過去了，揚州城巋然不動。
多鐸恨得咬牙切齒，調來西洋大炮轟城，而且把炮口對準了史可法親自防守的西門，一顆顆炮彈呼嘯着落到西北角，終於將城牆炸開了一個大缺口。
潮水般的清軍衝進城來，史可法一看城破，悲憤萬分，拔出佩劍就要自殺，被隨從的部將奪了下來。部將們連拉帶勸，將史可法保護出小東門。這時，一對清兵路過，見他的明朝官員裝飾，便吆喝着問他是誰?史可法生怕連累部下，大聲說道：“我就是史可法。”
多鐸聽說抓住了史可法，便親自前來勸降。講了三天，口乾舌燥，但史可法毫不動搖。多鐸到底露出了猙獰的嘴臉，卻又假惺惺地說：“你既然是忠臣，我就殺了你，成全你的名節吧。”
史可法微微一笑，大義凜然地回答：“與揚州城共存亡，是我早已決定好的事。哪怕碎屍萬段，我也心甘情願。但是揚州百萬生靈，你們不能殺戮。”
公元1645年4月，史可法慘遭殺害。多鐸因爲攻城的清軍傷亡嚴重，競慘無人道地下令屠殺揚州百姓作爲報復。大屠殺整整持續了十天，這就是歷史上有名的大慘案——“揚州十日”。
揚州失守後不久，清軍輕而易舉攻佔了南京。弘光政權宣告滅亡。清軍揚言要在兩個月內佔領最富饒的江浙地區;還發布了一道剃髮令，強迫百姓按照滿人的習慣，在十天之內一律剃髮，只留一簇編成辮子拖在腦後，違抗命令的殺頭，“留頭不留髮，留髮不留頭”。這一暴行激起了江南人民的英勇反抗。江陰軍民在典史(縣衙裏的一種小官)閻應元的領導下，用包括磨盤、界石在內的各種武器殺傷清兵，堅守八十多天，使清軍死傷累累。全城沒有一個人投降。嘉定軍民堅持抗清鬥爭一個半月，惱羞成怒的清軍先後三次屠城，製造了血淋淋的“嘉定三屠”慘案。
