建安十五年(210年)，孫權批准了周瑜提出征伐益州的戰略方案，周瑜返回駐地江陵，行至巴丘(今湖南嶽陽)突然病逝，年僅三十六歲。目前，關於周瑜之死主要有兩種說法。
一種說法認爲周瑜死於舊傷復發。在《三國志·周瑜傳》中有記載，赤壁之戰後，周瑜在與曹仁的戰鬥中受了重傷，而這次病故可能是因爲這些傷勢的復發。儘管距離周瑜負傷已經過去了一年多，但赤壁之戰後他並沒有得到充分的調理和休養，因此舊傷復發也是一種可能性。
另一種說法則認爲周瑜死於疾病。根據《江表傳》的記載，周瑜在臨死前寫下了一封遺書，其中提到他遭遇了嚴重的疾病，儘管經過醫治但病情沒有好轉，他自覺時日無多。在古代醫療條件有限的情況下，突發重病而去世是一種正常的現象，而且考慮到周瑜可能還未完全康復，這種說法也是有道理的。
正因爲周瑜的死發生得如此突然，而關於他死因的確切證據缺乏，纔給後世留下了很多猜測和討論的空間。
至於《三國演義》中對周瑜的描寫，爲了突出諸葛亮的形象，對周瑜的事蹟進行了虛構。一方面，爲了凸顯周瑜的英勇和戰功，將一些本應屬於其他人的功績都歸功於他，例如將孫策擒太史慈之功歸功於周瑜，將孫靜擊破王司徒之功也歸功於周瑜。另一方面，爲了增加劇情的張力，描寫周瑜嫉妒諸葛亮才能，並最終被諸葛亮氣死，將他塑造成了一個被利用的“工具人”。
