秦國在戰國末期經歷了一段軍事人才缺口的時期，但隨着秦始皇親政，一批年輕將領開始受到重用，其中李信就是其中之一。
李信於秦王政十九年(前228年)在攻打趙國的戰爭中嶄露頭角。當時，王翦率領大軍進攻趙國，而李信則奉命出兵太原和雲中，與王翦協同圍攻趙軍，最終攻破了趙國。
次年，“荊軻刺秦”事件爆發，秦始皇得知燕國是主謀後，派遣王翦率軍進攻燕國。在秦王政二十一年(前226年)，李信率領先鋒大軍輕騎奮勇衝鋒，大敗燕太子丹，隨後又與王翦協同攻破了薊城，使得燕王喜和太子丹逃往遼東。
根據《史記·刺客列傳》的記載，李信率數千輕騎緊追燕太子丹，最終迫使燕王喜殺死太子丹。史書中對李信的評價是“年少壯勇”。憑藉在戰爭中出色的表現，李信迅速贏得了秦始皇的信任和重用。
在攻滅三晉和燕國後，秦始皇將戰略重心轉向南方。他問李信：“我打算攻取楚國，請將軍估算一下需要調動多少軍隊?”李信回答說：“最多不過二十萬。”秦始皇又諮詢王翦，王翦則說：“非得六十萬不可。”秦始皇表示：“王將軍真是膽怯啊!李將軍果斷勇敢，李信說得對。”於是下令李信和蒙恬率領二十萬大軍攻打楚國。
在秦王政二十二年(前225年)，李信率軍攻打平輿，蒙恬率軍攻打寢丘，兩人都大敗楚軍，李信隨後攻克鄢郢。然而，在李信準備乘勝追擊時，昌平君以楚國公子的身份在郢陳起兵反秦，並得到了鄢郢附近楚國百姓和韓國百姓的支持，導致秦軍的退路被切斷。
面對這種情況，李信不得不轉向西北方向進攻側後方的郢陳，並決定與蒙恬在城父會師。然而，就在李信準備回軍之際，與李信正面交戰的項燕趁機率領楚軍主力從後方追擊，使李信陷入前後夾擊之中，遭受慘敗。楚軍攻入了秦國的兩個軍營，並斬殺了七名都尉。
秦軍遭到戰敗後，秦始皇大爲震怒，親自前往頻陽向王翦道歉，並請求王翦挺身而出。秦始皇調集了六十萬大軍。儘管如此，王翦仍花費了一年的時間才最終擊敗楚軍，俘虜了楚王負芻，並擊殺了項燕。直到秦王政二十五年(前222年)，秦國才徹底攻滅了楚國。
