康熙五十九年(1720)，清軍西征，討伐準噶爾到今鄯善縣境內，額敏和卓以闢展阿奇木伯克的身份率衆歸附清朝。
雍正九年(1731)準噶爾部多次圍攻魯克沁，他率衆奮力抗擊，屢屢獲勝。
雍正十年(1732)，爲避準噶爾的騷擾搶掠，率衆1萬餘人東遷瓜州(今甘肅安西一帶)。清廷任命額敏和卓爲札薩克輔國公，管理遷居事宜。 乾隆十九年(1754)，清廷決定直搗準噶爾的大本營，收復伊犁，額敏和卓奉詔率領300士兵從徵平叛。因其勇敢善戰，功績顯著，被清廷晉升爲鎮國公。
乾隆二十一年(1756)額敏和卓率所屬居民8578人自瓜州遷回吐魯番盆地。當年吐魯番的“達爾漢伯克”莽噶裏克發動叛亂，突襲殺害了闢展駐軍統領和士兵100餘人，並脅迫額敏和卓參加叛亂。額敏和卓力拒不從，固守魯克沁城，並派人向清軍通報，爲清軍平定叛亂創造了條件，清廷加封他爲貝子。
乾隆二十二年(1757)南疆的阿勒輝、博多克臺站被準噶爾噶爾丹分裂勢力的殘餘搶掠，將駐臺站兵丁殺死，額敏和卓得知後，率兵至托克遜駐紮。後隨清軍一起追擊殘匪，歷時4個月。保護了臺站的安全與暢通，清廷又賜予貝勒銜。
乾隆二十三年(1758)清廷任命額敏和卓爲參贊大臣，隨同清軍平定大小和卓的叛亂。在攻打庫車之戰中，被擊傷右顴。他不顧傷痛，再次隨指揮官兆惠率兵4000人進抵葉爾羌城附近，數次與叛軍激戰，堅守陣地達3個多月之久，爲平叛勝利做出了貢獻。
因額敏和卓在平叛中屢建戰功，於乾隆二十四年(1759)，乾隆帝加封他爲多羅郡王，駐葉爾羌辦事，主管該地的民政和軍事，並且畫像於紫光閣，，乾隆皇帝爲他親撰讚詞說：“吐魯番早年歸正，命贊軍務，以識回性，知無不言，言無不宜，其心匪石，不可轉移。”
乾隆四十二年(1777)額敏和卓因年老體衰病死。
