西班牙殖民軍隊對自由派政府非常不信任，認定其會“出賣”古巴，因此1898年1月12日在哈瓦那發動了一場小規模騷亂，砸了三家曾批評過前任總督維勒的報館。這場騷亂時間很短，影響也不大，但美國政府似乎非常看重這一事件，對西班牙自由派政府的信心也受到了“沉重打擊”。騷亂期間，美國駐古巴領事菲茨休·李認爲事態緊急，於是向國內發電報建議海軍做好準備，以便及時爲在古巴的美國人提供保護。結果海軍部的反應過於積極了一些，不僅僅是“做好準備”，而且直接派遣“緬因號”海岸主力艦前往哈瓦那進行“友好訪問”。
“緬因“號於1月25日到達哈瓦那港。而在2月9日，西班牙駐美大使的信件內容被公佈後，美西關係又一次受到衝擊。在這種山雨欲來的氛圍中，2月15日，緬因號在哈瓦那港爆炸沉沒。 爆炸的威力巨大，幾乎炸掉前側三分之一的船體，其餘的殘骸迅速沉入海底，造成266人死亡，其中絕大多數爲士兵，爆炸時全艦軍官幾乎都在陸上，只有兩名軍官在艦上。爆炸激起了美國報刊強烈反響和國內民衆的憤怒。西奧多·羅斯福稱這次沉船爲”西班牙人最惡劣的背信棄義行爲“、”美國需要一場戰爭“。反對西班牙的聲音隨着”記住緬因號“的口號日漸增長。
3月25日，麥金利在白宮接到一位值得信賴的政治顧問、《紐約先驅報》裏克的電報：”這裏的大企業都相信我們將有一場戰爭。相信所有人都歡迎戰爭，擺脫擔憂。“
4月10日，西班牙政府發表同意停戰的聲明;
4月20日，國會兩院的聯合決議宣佈古巴獨立，並要求西班牙撤軍。參議院補充了《泰勒修正案》，否認美國在古巴領土上的任何企圖。麥金利簽署了戰爭決議，將一份遞交給西班牙政府，附帶通知除非西班牙在4月23日之前給出滿意答覆，否則麥金利將就此付諸實施。
4月22日，美國海軍封鎖古巴北部港口和聖地亞哥港口。根據國際法這就是戰爭行爲。
4月24日，西班牙向美國宣戰。
4月25日，美國國會宣戰，並將戰爭開始時間追溯至4月21日。
戰爭結果
8月12日西班牙政府請求停戰。10月，美西雙方代表在巴黎會面商討戰後安排問題。
巴黎和約
12月10日，美西雙方在巴黎簽訂和約，西班牙放棄古巴並承認古巴獨立，將關島和波多黎各割讓給美國，還以2000萬美元爲代價將菲律賓羣島主權轉讓給美國。
古巴和菲律賓“獨立”
菲律賓首領埃米利奧·阿奎納多一直在流亡之中，直到海軍准將杜威將他從呂宋島帶回以給西班牙製造麻煩。由於阿奎納多的武裝力量或多或少地控制着馬尼拉以外的島嶼，隨之而來的主要就是持續了兩年多的美國政府戰爭。有組織的菲律賓抵抗力量於1899年瓦解，但即使美國人在1901年抓獲阿奎納多之後，零星的游擊戰還是一直持續到1902年年中。最終美國動用了63000人的部隊，犧牲了4300名美國人，用了將近三年的時間才鎮壓下這次反抗。
1901年3月，美國國會通過普拉特修正案，規定古巴不得向美國以外的其他任何國家轉讓土地;美國取得在古巴建立軍事基地的權利，並可以維護古巴“獨立”而對其進行干涉等等。
1903年，美國強佔古巴兩處海軍基地。
美國佔領關島、威克島、波多黎各
自1668年起，關島就處在西班牙的統治之下，但是西班牙在關島的駐兵並不多，這使得關島防禦能力比較薄弱。杜威艦隊佔領馬尼拉後，“查爾斯頓”號巡洋艦在從美國加州區馬尼拉的途中，收到海軍部要求佔領關島的命令。奪取關島是美西戰爭中的一次不流血事件。令人驚奇的是，美國海軍到達西班牙控制下的關島時，關島上的西班牙駐軍竟然不知道西班牙和美國之間已經發生了戰爭。當然，也沒有真正地防禦。西班牙守軍沒有一點反抗就投降了，美國人接管了關島。
美軍佔領了太平洋上的重要戰略島嶼關島之後，時隔半個月，即1898年7月4日，又佔領了威克島。威克島詩歌面積只有9平方公里的小島，屬於太平洋中部的馬里亞納羣島。由於地處關島和夏威夷之間，是橫渡太平洋航線的中間站，因此又有太平洋的“踏腳石”之稱。
7月25日，在納爾遜·邁爾斯的指揮下，3000名美軍登陸波多黎各，並在那裏建立了軍事基地。8月初，美軍又增兵1萬，分四路圍攻波多黎各首府聖胡安，經過一番小規模戰鬥之後，以50人的傷亡代價將波多黎各全島攻下。
