出身貴胄隋文帝仁壽元年，閻立本出生於一個貴族家庭，其外公是北周武帝宇文邕，其母是清都公主，其父是石保縣公、隋殿內少監閻毗。閻立本擅長工藝，多巧思，工篆隸書，對繪畫、建築都很擅長，隋文帝和隋煬帝均愛其才藝。入隋後官至朝散大夫、將作少監。
步入政壇大唐建立後，閻立本和其兄閻立德仍爲朝臣，閻立德死後，閻立本繼任將作大匠。唐高宗顯慶元年(656年)，閻立本由將作大將遷升爲工部尚書，總章元年(668年)擢升爲右相，封博陵縣男。當時姜恪以戰功擢任左相，因而時人有“左相宣威沙漠，右相馳譽丹青”之說。咸亨元年(670年)遷中書令。閻立本於貞觀年間任主爵郎中、刑部侍郎、將作少監。顯慶初升工部尚書。總章元年加右丞相。
繪畫大家閻立本的繪畫藝術，先承家學，後師張僧繇、鄭法士。據傳他在荊州見到張僧繇壁畫，在畫下留宿十餘日，坐臥觀賞，捨不得離去。後人說他師法僧繇，人物、車馬、臺閣都達到很高水平。閻立本擅長畫人物，車馬、臺閣，尤其精於寫真，在當時被人稱爲“丹青神化”，但是他並不因此高傲而看不起別人。有一次，他到荊州看張僧繇的畫，覺得張僧繇不過是“虛得其名”。可是，第二天他繼續去看時，發現張僧繇畢竟是“近代佳手”。
到了第三天，他又仔細去看，他才確實領悟到張僧繇作品的真正妙處，並感慨地說：“名下定無虛士。”於是他在那裏繼續停留了十多天，朝夕揣摩，“坐臥觀之”，不忍離去。[4] 唐太宗在位時，閻立本官至重位，與哥哥閻立德齊名，曾經奉太宗召令，親自爲唐太宗畫像。一次，南山出現一隻兇猛的野獸傷害人，太宗皇帝派遣勇猛的勇士去捕獲它，沒有捕到。虢地的王元鳳自報奮勇爲民除害，一箭射死了這隻猛獸。
太宗皇帝非常喜愛他的豪壯，讓閻立本將他射殺猛獸的場面畫下來，鞍馬僕從，都栩栩如生，跟真的一樣。看過這幅畫的人，沒有不驚歎和佩服他技藝的高超的。李嗣真說：“閻立本的畫，師承鄭法士，實際上已經超過了鄭法士。在閻立本之後，還有王知慎，師範的畫也很見功夫。閻立本的畫是最精妙的藝術品。”
閻立本代表作品《步輦圖》唐太宗有一次同侍臣們乘舟在御苑的池中游玩賞景，看到池中有奇異的怪鳥在水面上隨波浮游。唐太宗手拍船欄杆叫好多次，命令在座陪同的侍臣們當場賦詩讚詠，又命令隨侍的宮人宣召閻立本前來將怪鳥畫下來。宮人們當即向岸上傳呼道：“召畫師閻立本到青苑玉池拜見皇上!”當時，閻立本任主爵郎中。聽到傳召後，他急忙跑步趕來，大汗淋漓，立即俯身池邊揮筆繪畫起來。而且，滿面羞愧不堪。
事後，閻立本告戒他的兒子說：“我小時候愛好讀書，值得慶幸的是我還不是個不學無術的蠢材。我都是有感而發才寫文章。在同行中，我的文章寫得還是比較不錯的。然而，我最知名的是繪畫。可是，它卻使我象奴僕一樣地去侍奉他人，這是莫大的恥辱。你應該深以爲戒，不要學習這種技藝了。”唐高宗繼位後，閻立本官拜右丞相，繪畫技藝也不斷精進。樑人張僧繇的《醉僧圖》，畫得唯妙唯肖，道士們常常用這幅畫來嘲笑僧人。僧衆們感到羞辱，於是大家湊了幾十萬錢，請閻立本畫《醉道士圖》，這兩幅畫同時流傳下來。咸亨元年(670年)，閻立本遷中書令，咸亨四年十月壬午(初一)日(673年11月14日)卒。
