1860年夏，清軍圍攻安慶。洪秀全調陳玉成、李秀成西征武昌，以解安慶之圍。次年西征失敗，陳玉成回救安慶，並派兵入城助守。太平軍和清軍各派援兵，雙方層層交戰。9月因太平軍城外援軍失利，城內彈盡糧絕，安慶陷落，守城太平軍一萬餘人全部戰死。
安慶是一八五三年二月二十四日被太平軍佔領的。同年三月二十日，太平軍攻克南京。定爲天京。從此，安慶就成爲天京的西大門。清王朝於是派重兵圍 攻。當時，清軍的戰略是：第一步攻武漢，第二步陷安慶，第三步奪大京。由於安慶得失關係着天京安危，所以太平軍決心保衛安慶。
一八五九年冬，清王朝派湘軍領袖曾國藩坐鎮指揮，分四路圍攻安慶。一八六零年五月，清軍水師提督楊載福率水師猛攻安慶下游的重鎮樅陽。太平軍叛將韋志俊(韋昌輝之弟)挖開樅陽附近的羅德洲和下首的堤壩，引水進入後湖，使得清軍得以水陸並進。太平軍守將連添福、萬宗勝率師奮戰，相繼陣亡。六月二十日，樅陽淪陷，安慶危急。
英王陳玉成馳援安慶。陳玉成是太平天國後期的重要支柱，當時年僅二十三歲。他十四歲加入太平軍，參加過很多戰鬥，被天王洪秀全譽爲“一身是膽的好將領”。一八六零年十一月，陳玉成率軍十萬多人，自桐城南下，在垌城西南三十里的掛車河與清軍李繼宜部展開激戰.多隆阿指揮的兩萬清軍騎兵主導了戰場，陳玉成無法擊退遮蔽在安慶與桐城之間的多隆阿騎兵，只得放棄南下。
這時，太平天國的重要領導人對安慶的形勢進行了分析。天王洪秀全決定;英王陳玉成率長江北岸各路太平軍，經太湖、英山、霍山等地進軍湖北;忠王李秀成率長江南岸各路太平軍，經江西沿江直上而入湖北。兩路大軍成鉗形前進，直搗清軍老巢——武漢。
一八六零年秋冬之間，忠王李秀成率南路大軍從太平縣出發，經繁昌、石臺而入黟縣，離曾國藩設於祁門的指揮部只有六十里路。曾國藩驚恐萬狀，寫了一封遺書，準備兵敗自刎。可惜。李秀成沒有乘勝直搗祁門，也沒有按預定的路線向湖北進軍，卻擅自揮師浙江，轉向江西去了，結果失去了良好戰機。
一八六一年三月，英王陳玉成率北路太平軍從桐城出發，所向披靡，僅用了十二天時間，就連下英山，霍山，進入湖北，十八日攻克黃州。當太平軍接近武昌對，城內清軍慌作一團，主管糧臺的閻敬銘(1817年-1892年)急的欲上吊自殺。駐守安撤太湖的湘軍將領胡林翼，在湘軍中素有“蕭何”之稱，也心急如火，料定武昌必失。這時，英國海軍提督何伯、參贊巴夏禮打着“保障外商貿易”的幌子，使用外交和武力兩手進行干涉阻撓太平軍前進，使清軍取得了喘息機會，不久又加緊了對安慶的圍攻。
一八六一年五月末，清軍趁陳玉成到天京請求救兵，不在軍中的機會，集結重兵向太平軍陣地赤岡嶺(在集賢關北五華里，羣衆稱爲陳家嶺)發動進攻。一週後，四千太平軍守軍孤立無援，糧絕，營壘被攻破，湘軍未留一名活口。緊接着，清軍又向菱湖北岸的太平軍營壘進攻，八千守軍糧食耗盡後向曾國荃投降，全部被斬首。清軍直撲安慶城下。
陳玉成從天京回到桐城，八月二十五日，他親臨前線，把軍隊排成扇形，十路挺進，對安慶進行最後一次救援。太平軍將士每人揹負着一束茅草，衝到清軍的壕溝前，一面砍殺，一面用茅草把溝填平。清軍據壘頑抗，集中所有的炮火向太平軍密集轟擊。太平軍前仆後繼。壕溝裏的屍體一層壓着一層，和茅草混在一起，把壕溝都填平了。安慶城中的守將吳定彩，趁陳玉成攻擊清軍後壕之機，帶領一批精銳將士，打開西門，繞過清軍的壕溝，向東猛攻清軍的新壘。主攻安慶的清軍將領曾國藩親自命令督戰部隊排在營壘的後方，對後退清軍一律格殺，以阻擋太平軍前進。如此激戰了幾個晝夜，安慶城外屍橫遍野，連河水也被鮮血染紅了。
