畢沅於雍正八年(1730)出生於鎮洋(今江蘇太倉)，幼年失父，由母親張藻養育成人，深受其母的薰陶。後至蘇州靈巖山，拜沈德潛從學。
乾隆十八年(1753)，順天鄉試中舉。乾隆二十二年(1757)，以舉人身份，授內閣中書，撰擬、結寫詔令。後來入值軍機處，擔任素有“小軍機”之稱的軍機章京，負責撰寫諭旨、記載檔案、查覈奏議。
乾隆二十五年(1760)三月，畢沅參加會試。會試分三場，初九、十二、十五日各一場。四月發榜，畢沅榜上有名。能否登科，還得看四月二十六日的殿試。殿試時間爲一白晝，未能完卷者，列入三甲之末。會試中選的人，不敢鬆氣，緊張地準備，以期考中。
四月二十五日夜，畢沅與同僚諸重光、童鳳三在軍機處值班。他們三人都通過了會試。明日就要殿試了，諸、童二人想回寓所準備考試，讓畢沅一人值班，說：“我倆書法好，可望奪魁。你書法不行，就別作非分之想了，替我們代勞吧!”殿試確有偏重書法的現象，畢沅見二位同僚如此講，也就答應了。當夜，陝甘總督黃廷桂關於新疆屯田事宜的奏摺下轉軍機處，畢沅詳加研讀。翌日，殿試開考，地點在太和殿的丹墀。
殿試的內容是經史時務策一道，讀卷大臣(即評卷人)於考前一日在文華殿密擬，緘封呈皇帝閱。發下後，讀卷大臣同赴內閣，在監試御史的監督下，內閣中書用黃紙謄寫。晚上，傳集工匠，在內閣大堂刊刻印刷。護軍統領帶領護軍校等在內閣門外嚴加稽查。次日凌晨印刷完畢。考卷送至太和殿，諸考生列隊跪受，然後回到各自的試桌答題。畢沅打開試卷一看，時務策正是策問新疆屯田事宜的。他胸有成竹，揮筆立就。
第二、三天，諸讀卷大臣在文華殿閱卷。畢沅的楷書不太好，但立論高深，倍受讀卷大臣的關注，列爲第四名。第四天，乾隆帝在中和殿聽讀卷大臣讀卷，對畢沅的卷子極爲欣賞，擢爲一甲第一名。諸重光得了一甲二名，即榜眼。而童鳳三位列二甲第六名。當諸、童二人得知畢沅那晚的事後，無不嗟嘆。
仕途沉浮
畢沅中狀元后，被授予翰林院修撰——狀元例授此官。他的仕途進入了一個新的階段。
乾隆三十年(1765)，升翰林院侍讀學士。乾隆三十一年(1766)，遷左庶子，實授甘肅鞏秦階道道員，即鞏昌府(府治今甘肅隴西)、秦州(州治今甘肅天水)、階州(州治今甘肅武都)一府二州的長官。曾隨總督明山出關堪查屯田。後調安肅道道員。乾隆三十五年(1770)，授陝西按察使。乾隆帝出巡，畢沅朝見，奏告甘肅大旱，乾隆帝詔賑濟，免速欠田賦400萬。乾隆三十六年(1771)，擢陝西布政使。
乾隆三十八年(1773)，擢陝西巡撫。黃河、洛水、渭河氾濫成災，開倉賑濟，救了若干人的性命。募民開墾荒地80餘頃。疏渠灌田。置姬氏《五經》博士，奉祀文、武、成、康四王及周公墓。繕修華獄廟等名勝古蹟。徵集碑刻，儲藏於學宮。乾隆四十一年(1776)，賞戴花翎(這是賜給有功勳者的殊榮)。乾隆四十三年(1778)，聽說有個叫高樸的官員在葉爾羌私採玉石，運送回京。畢沅逮捕審訊高樸的僕人，沒有問出什麼。乾隆帝降旨斥責畢沅草率。乾隆四十四年(1779)，老母去世，離職守喪。
乾隆四十五年(1780)，陝西巡撫缺員，乾隆帝詔：“畢沅在西安任職很久，在家守喪快一年了。特命畢沅署理陝西巡撫。這是特殊情況，不是開在職守喪的先例。”
乾隆四十六年(1781)三月，甘肅河州發生內亂，畢沅會同西安將軍伍彌泰、提督馬彪等率兵前往鎮壓，事平論功，乾隆帝賞畢沅一品頂戴。甘肅一些州縣謊報災情，冒領賑濟，畢沅未據實參奏，乾隆帝讓畢沅自行定罪。畢沅請罰款白銀5萬兩，以充軍餉。御史錢澧奏劾畢沅之罪應與冒賑等同，當照冒賑議處。乾隆四十七年(1782)，乾隆帝降旨，褫奪一品頂戴，降爲三品。
乾隆四十八年(1783)，復爲一品頂戴。守喪期滿，實授陝西巡撫。乾隆四十九年(1784)，甘肅再度發生內亂，畢沅遣兵鎮壓，受到乾隆帝的獎勵。
五十年二月，調爲河南巡撫。畢沅上疏，說黃河北岸一帶連年乾旱，租稅收不上來，倉廩空虛，請截留漕糧20萬石備用。並不得私自囤積糧米，以平糧價。疏通賈魯、惠濟河以利漕運。他的奏請皆獲詔準。奉詔去調查淮水發源地，查明源自桐柏山。乾隆帝御寫《淮源記》賜他。
乾隆五十一年(1786)六月，賞賜黃馬褂，擢湖廣總督。伊陽縣(今河南汝陽)殺官首犯秦國棟等人遲遲沒有緝獲，乾隆帝降旨責斥，將他罷歸陝西巡撫。
乾隆五十三年(1788)，長江在荊江決口，乾隆帝覆命畢沅爲湖廣總督。畢沅到任，上疏：“長江自鬆滋(今屬湖北)流至荊江萬城堤，折而東北流，荊水無處散泄。請築對岸楊林洲土坎、雞嘴石壩，逼水南流，衝涮洲沙，可克壅遏。”又請修築襄陽等處堤壩，鑿四川、湖北一帶長江的險灘，便於雲南鋼鐵的漕運。同年底，章學誠到武昌署投入他的幕下，他在武昌水陸街擇一公館，出其私人藏書20萬卷，讓章學誠編書修志。修成有《麻城通志》、《湖北通志》、《史籍考》等。
乾隆五十五年(1790)，乾隆帝的寵臣和珅40大壽。畢沅賦詩10首相贈。
乾隆五十九年(1794)，陝西安康、四川大寧(今重慶巫溪)發生叛亂，傳言來自湖北，畢沅被貶爲山東巡撫。
乾隆六十年(1795)，再授湖廣總督。湖南苗人石三保造反，奉命赴常德、荊州督餉，克盡職守，'賞戴花翎。
嘉慶元年(1796)，枝江(今屬湖北)人聶人傑等造反，破保康(今後湖北)、來鳳(今後湖北)、竹山(今屬湖北)，圍攻襄陽。畢沅自辰州(州治今湖南沅陵)趕赴枝江鎮壓，當陽(今屬湖北)又落入聶人傑手中。嘉慶帝詔罷畢沅官。詔令未到，畢沅攻克當陽，嘉慶帝又下詔復畢沅職，授二等輕車都尉世職，畢沅擒獲石三保、吳半生、吳八月等人，惟叛亂者的首領石柳鄧還沒捉拿到。畢沅上疏，請撤各省軍隊，留二、三萬兵分守苗疆要隘。未被允許。不久石柳鄧被浮，嘉慶帝命畢沅赴湖南鎮撫。畢沅上疏請求修築樊城城牆，以工代賑。
生前身後
嘉慶二年(1797)六月，畢沅手足麻木，嘉慶帝賜“活絡丸”藥。七月，病死湖南辰州軍營中，享年六十七歲，歸葬於靈巖山的東北麓。嘉慶聞奏，詔贈畢沅太子太保。但說他在湖廣總督任內失察過多，沒加諡號。趙翼曾挽以聯雲：“羊祜惠猶留峴首，馬援功未競壺頭。”
嘉慶四年(1799)，太上皇乾隆去世，嘉慶帝查辦太上皇的寵臣和珅，抄了他的家，把他賜死。畢沅曾巴結過和珅，嘉慶聞悉，下令褫奪世職，籍沒家產。一說爲朝廷追究其鎮壓白蓮教不力，濫用軍需。
畢沅後人
畢沅的後人在史書上沒有記載，畢沅在死後被抄了家，估計畢沅的後人會隱姓埋名。
畢沅與和珅
和珅是乾隆的寵臣，很得乾隆喜愛，位居高官，當時有很多朝臣奉承和珅。畢沅也沒有脫俗，他也奉承和珅，在和珅四十大壽的時候，畢沅賦詩10首相贈。
嘉慶四年(1799)，太上皇乾隆去世，嘉慶帝查辦太上皇的寵臣和珅，抄了他的家，把他賜死。畢沅曾巴結過和珅，嘉慶聞悉，下令褫奪世職，籍沒家產。一說爲朝廷追究其鎮壓白蓮教不力，濫用軍需。
還有一個記載可以對畢沅的人品做一個補充。錢泳《履園叢話》載，和珅當權時，“欲令天下督撫皆欲奔走其門以爲快，而(畢沅)先生淡然置之”。但到和珅四十歲生日時，“自宰相而下皆有幣帛賀之”，畢沅也坐不住了，賦詩十首，“並檢書畫銅瓷數物爲公相壽”。錢泳問他：“公將此詩入《冰山錄》中耶?”畢沅“默然，乃大悟，終其身不交和相”。錢泳所說的《冰山錄》當是《天水冰山錄》，明朝權相嚴嵩被革職，他的被查抄沒收的全部財產，登在《天水冰山錄》中，換言之，那是一份贓物的詳細清單。錢泳的意思很明白，他已經預見了日後和珅的倒臺，於是給畢氏一個忠告;畢氏接受了，遂保持了氣節。
可惜，這只是錢氏的一家之言。清人陳康祺早就指出：“秋帆(畢沅)制府愛古憐才，人所共仰，其交和珅，懾於權勢，未能泥而不滓，亦人所共知。”畢秋帆死後被抄家，也和捲入和珅貪污案有莫大關係。在陳康祺看來，作爲“畢氏客”的錢泳，對這件事不要提就算了，“惟欲以拒絕權門，歸功於一言之諫沮，其然，豈其然乎?”欲蓋彌彰，倒是弄巧成拙了。
性向成謎
有說畢沅是同性戀者，與名伶李桂官交好，趙翼與袁枚均有詩歌描述李桂官與畢沅之間的情感：趙翼作《李郎曲》，而袁枚爲李桂官的《勸畢公習字》一文作序時也寫了長歌。
