大永6年(1526年)，北條氏綱的後臺老闆兼姑表兄弟今川氏親去世，從此他就不買駿河那邊的面子，1537年，氏綱甚至向駿河開火，史稱“河東一亂”，雙方的關係日益惡化。但是如日中天的北條氏綱已是無所畏懼，同年又擊破扇谷上杉新任家督上杉朝定，陷松山城。就這樣，不出十年的時間，北條氏綱就兩敗扇谷上杉家，平定了整個武藏。晚年的氏綱和父親一樣老當益壯。天文7年(1538年)，在下總國國府臺城，第一次國府臺會戰展開，交戰雙方是北條氏綱對決古河公方足利高基之弟、小弓公方足利義明和裏見義堯的聯軍。
古河公方和堀越公方一樣爲幕府在關東守護的兩支，一脈相承，但後來的關東將軍足利成氏尋機殺死了上杉憲實之子憲忠。招致幕府再次發動討伐，鎌倉失陷了，成氏逃至下總的古河，從此稱爲古河公方。足利義明當初與其兄高基爭奪古河公方位置失敗，被迫流浪。上總真裏谷武田氏，爲了向下總的原氏領地發展，家主武田信保千里迢迢從奧州找來放浪的足利義明作爲大義旗幟。義明得此機會，野心再熾。大永4年(1524年)，原氏的主城小弓城被攻陷，義明在此建起了御所，自稱小弓公方。
攻克小弓城，使足利義明威勢大盛。天文3年(1534年)，武田信保受排擠而被迫出家，同年病歿。信保一死，他的兩個兒子——庶出的長子信隆和嫡出的次子信應開始爭奪家督之位，整個南關東都被捲入戰亂。房總諸將大都奉戴足利義明，支持信應，而正向相模擴張勢力的北條氏綱則援助武田信隆。而就在大戰一觸即發之際，北條家的盟友裏見義堯突然毀約，轉而加入小弓陣營。形勢急轉直下，武田信隆的居城峯上失陷，信隆逃往武藏金澤城。基本掃清房總內憂的義明義堯聯軍遂北向追入武藏。天文7年(1538年)，足利義明爲主將，義明弟基賴與裏見義堯二人爲副將，總兵力約一萬，進駐國府臺附近。北條氏綱趕緊向古河公方足利晴氏求得討伐御內書。同年10月2日，命其子氏康率軍二萬進駐江戶。6日，足利義明在國府臺正面渡河進擊，通過國府臺與鬆戶臺中間的低地，而氏綱則從江戶出發，渡淺草川，在鬆戶對岸的金町佈陣。10月7日晨，北條軍出人意表，從金町直接渡河發起攻擊，在鬆戶臺發現這一敵情的椎津隼人祐急忙要求義明驅全軍迎敵，但被拒絕。9時，戰鬥開始，北條軍士氣旺盛，勢不可當，於午後四時擊破椎津隼人祐等敵前軍，直指駐紮在國府臺的小弓軍本陣。北條氏綱先作出迂迴側擊的假象，突然從正面直插敵陣，小弓軍陣勢大亂，足利義明兄弟先後戰死。正在和北條軍激戰的裏見義堯見勢不妙，急忙向船橋方面退卻。
義堯在退卻途中，救出義明的遺孤，放火燒燬了小弓御所，小弓公方家閃電滅亡，其遺臣逐漸都變成了裏見氏家臣團的重要組成部分，裏見的勢力，不但沒有衰退，反而還強大了。同年10月10日，北條氏進軍上總國，武田信隆奪取小弓城，原胤榮奪取峯上城。次年，北條氏綱侵入安房，但被義堯擊退，第一次國府臺合戰結束。氏綱的獲勝，使北條家奪取關東南部，勢力再向安房下總方向擴展。可惜此戰之後，北條氏綱就臥病不起，1541年5月21日留下五條遺言給兒子北條氏康後去世，享年54歲。
