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此人名叫周昌，是沛縣人，在秦朝時與堂兄周苛擔任泗水卒史。後來劉邦起兵，打敗了泗水郡的地方官，周苛、周昌兄弟從那時候起，就加入了劉邦的義軍。後來他們跟着劉邦進入關中，滅掉了秦朝，立下了不少功勞。劉邦被封爲漢王后，他加封周苛爲御史大夫，周昌爲中尉。
御史大夫是三公之一，中尉的地位等同於九卿，可見劉邦對周氏兄弟非常信任。漢王四年，項羽攻破滎陽城，守城的周苛寧死不降，被項羽烹殺。劉邦聞訊後，“乃拜周昌爲御史大夫”。劉邦稱帝后，封賞有功之臣，封周昌爲汾陰侯，食邑二千八百戶。劉邦也沒忘記周苛，封周苛的兒子周成爲高景侯。
西漢建立後，沿用了秦朝的三公九卿制，在朝廷地位最高的是三公，即丞相、太尉、御史大夫。當時的丞相是蕭何，太尉是周勃，而御史大夫正是周昌。御史大夫的權力很大，他不僅能夠處理政事，還負責監察百官。再加上週昌這個人性格耿直，敢於直言，所以“自蕭、曹等皆卑下之”。
有一次，周昌在皇帝休息的時候入宮奏事，結果發現劉邦正抱着自己的寵妃戚夫人，周昌趕緊掉頭就走。沒想到劉邦卻追了出來，追上週昌後，劉邦做了一個非常過分的舉動，他騎到了周昌的脖子上，還問他：“我何如主也?”沒想到周昌昂首說道：“陛下即桀紂之主也。”周昌罵劉邦是暴君，沒想到劉邦卻沒生氣，哈哈一笑而去。
雖然如此，劉邦還是特別怕周昌的，“然尤憚周昌”。後來劉邦想廢掉太子劉盈，改立戚夫人所生的劉如意。當時滿朝文武都反對，其中以周昌最爲激烈，他有口吃的毛病，加上當時很生氣，說了句很著名的話：
“臣口不能言，然臣期期知其不可。陛下雖欲廢太子，臣期期不奉詔。”
劉邦看着周昌的表情，在聽完這話又笑了。周昌退下後，呂后迎了出來，直接跪在周昌面前，感謝道：“沒有您，太子差點被廢了。”原來呂后一直在後面偷聽。最終劉盈保住了太子的位置，劉如意被封爲趙王。這個時候劉邦又開始擔心，一旦自己死後，劉如意恐怕難以保全。這時候，符璽御史趙堯提議讓周昌擔任趙國的國相，保護劉如意。
理由也很簡單，周昌爲人耿直，對劉邦忠心耿耿，而且“呂后、太子及大臣皆素敬憚之”。最終劉邦採納了趙堯建議。應該說劉邦這個決定是正確的的，他死後，呂后多次派使者召趙王入京，“周昌令王稱疾不行，使者三反，周昌固爲不遣趙王”。呂后換了一個辦法，召周昌入京，然後再召趙王。最後趙王被呂后害死，周昌自此稱病不朝，三年後病死。
