劉邦晚年也曾經有過廢太子的舉動，但他和那些無道昏君還是有所區別的，並不是單純因爲喜歡而廢立。雖然劉邦也有個人喜好的成分在起作用，但擔心自己身後妻子呂雉弄權也是一個重要原因。史書說呂后爲人剛毅，所誅殺的異姓王大臣也多有呂后之力，再加上她還有兩個跟隨劉邦爲將的哥哥，劉邦的擔心也不會是多餘的。劉邦想廢太子，大多數大臣內心是反對的，但他們大多數人選擇的是不支持也不吭聲，以免引火燒身。有一個人例外，這個人就是周昌，他竟敢在朝廷上直接頂撞劉邦，還留下了那句歷史名言：“臣期期知其不可。”正因爲如此，他除了是劉邦信得過的開國功臣，同時還爲呂后所敬重。不過，這個人雖然身居御史大夫高位，又爲劉邦呂后都認可，但他的結局也很淒涼。
周昌是沛郡人，他和堂兄周苛都是秦朝的泗水卒史。當劉邦在沛縣起兵來到泗水時，兄弟二人投靠了劉邦。劉邦立爲漢王，周苛被任命爲御史大夫，周昌爲中尉。
漢三年(公元前204年)，楚軍把劉邦包圍在滎陽，情況危險。劉邦決定出逃，讓周苛堅守滎陽，結果滎陽被楚軍攻破。項羽勸周苛投降，遭到了周珂的拒絕和斥罵，項羽大怒，將周苛烹殺。周昌繼哥哥之任爲御史大夫，常常跟從劉邦出征，劉邦當皇帝后大封功臣，周昌因功被封爲汾陰侯。
周昌剛強正直，敢於直言，不像蕭何、曹參等官員謹小慎微。周昌曾在劉邦宴飲時前去彙報情況，劉邦正在擁抱戚姬，周昌退走。劉邦追趕出來捉住周昌，騎在他的脖子上問道：“我是怎樣的君主?”周昌仰起頭說：“陛下就是桀、紂之主。”劉邦一時竟然笑了起來，但從此也更加懼怕他。
劉邦不太喜歡嫡子劉盈，想廢了他另立戚姬所生的兒子如意爲太子，還說如意最像自己。大臣們堅持勸諫爭辯，周昌更是在朝廷之上極力爭辯毫不相讓。劉邦問他的理由，周昌有口吃缺陷，又十分憤怒，說：“臣口吃不能講出來，然而臣期期知其不可。陛下想廢太子，臣期期不接受詔命。”呂后在東廂室偷聽到了大殿上的話，見到周昌後，下跪拜謝，說：“沒有您強爭，太子差一點就被廢了。”後來張良給劉盈出主意，讓他請來了商山四皓，這是劉邦想請請不動的人，再有周昌這般強諫力爭，劉邦便停止了廢太子一事。
如意被封爲趙王，劉邦擔心自己死後他和母親戚姬不能自保，爲此經常獨自悶悶不樂，哼着悲歌，羣臣都不知道皇上爲什麼這樣。劉邦跟前有個符璽御史叫趙堯，他藉機對劉邦說：“陛下所以不高興，是不是因爲趙王年少，戚夫人又與呂后不和，擔心您萬歲之後趙王不能自保而擔心呀?”劉邦說：“我私下擔心，不知用什麼計策。”趙堯說：“陛下只要爲趙王安排一個堅強的相，他是呂后、太子、羣臣一向尊敬畏懼的人就可以了。”劉邦說：“是這樣。我想的也是這辦法，然而羣臣誰可以呢?”趙堯說：“御史大夫周昌，其人堅強正直，從呂后、太子以下及大臣都一向害怕他。只有周昌可以。”劉邦說道：“好。”於是召來周昌說：“我必須煩勞你的大駕，你一定要爲我去當趙相。”周昌哭泣着說：“臣從一開始就追隨陛下，陛下爲什麼要單單把我拋棄到諸侯王國去呢?”劉邦說：“我很清楚這是貶了你的官，然而我暗自擔心趙王，想來想去非你不能當此任。你還是不要推辭，勉強自己前去赴任吧!”於是派遣御史大夫周昌擔任趙國相，御史大夫一職就成了趙堯。
劉邦去世，呂后成爲呂太后，她馬上派使臣召趙王入京，目的是趙王來京後找機會殺掉他。趙相周昌也知道呂太后的用意，讓趙王說有病不能前往。使臣第三次返回來到趙國，周昌說：“高帝把趙王交給臣來保護，王年紀小，聽說呂太后怨戚夫人，想召趙王殺掉他。臣不敢送走趙王，趙王又有病，不能接受詔命前往。”窗戶紙被捅破，呂太后大怒，但她對此也是無可奈何。於是她就先調周昌入京，再調趙王。周昌到京後，前去拜謁呂太后，被呂太后疼罵一頓，說：“你不知道我恨戚氏嗎?竟然不把趙王送來!”周昌被調離趙國，趙王如意失去了強有力的保護，只得奉召來京，在到達長安一個多月後被毒死。
因爲周昌極力保太子的關係，呂太后並沒有給周昌治罪免官，但周昌因爲沒有保護好趙王，從而抑鬱成疾，並因此辭謝不再上朝，三年後去世，諡號悼侯。還有那個代替周昌爲御史大夫的趙堯，到漢惠帝劉盈死後高後怨恨他當初提出保護趙王如意的計策，給他找了個罪名將他撤了。
周昌爲劉盈太子之位抗爭，想來並不是爲了呂后，恐怕只爲了一個“理”，並不是爲了哪個人，可惜有些理在皇家面前還真就是說不通!這樣一看，周昌這個人，也是個悲劇人物。他敢罵劉邦，抗旨呂后，作爲封建臣子，這是何等剛強!但他最終還是頂不住皇權淫威，無力保護一個先帝之子，這讓他的一腔愁悶何處訴說?
