首次遠征
由於英國方面的阻撓，直到1942年2月中旬，中國遠征軍只有第6軍的49、93師進入緬甸景東地區，其餘各部仍在滇緬公路集結待命。此時由於緬甸戰事吃緊，英國人卻又急着要遠征軍入緬參戰。2月16日，蔣中正下令先運送第5軍入緬，以第200師爲先頭部隊。3月7日，200師到達同古，3月16日，日軍開始轟炸同古，此爲遠征軍與日軍第一次大規模接觸。3月19日，200師首次與日軍地面部隊接觸，由於緬甸交通線不斷遭到日軍的狂轟濫炸，再加上英方的消極延誤，後續部隊始終沒有按原定計劃到達同古，10餘日後，200師傷亡達2000餘人，內缺糧彈、外無援兵，並且還要面對4倍於己的敵軍包圍，杜聿明審時度勢，下令200師於3月29日晚從同古以東突圍。3月30日，日軍進城後才發現同古是一個空城。在同古保衛戰中，200師殲敵5000餘人，重創日軍第55師團。
隨後中國遠征軍準備進行平滿納會戰，然而，在西路方面，緬甸戰場右路英軍不斷後撤，將中路平滿納地區的中國遠征軍右翼完全暴露給日軍，東線方面由於中國軍隊兵力薄弱，陣地不斷失守，第5軍有被包圍殲滅的危險。1942年4月18日凌晨，史迪威和羅卓英不得不下令放棄平滿納會戰。
1942年4月14日凌晨，英緬軍總司令亞歷山大急電中國遠征軍司令長官部，請求解救被包圍在仁安羌的英軍。4月19日下午5時，在新38師師長孫立人、副師長齊學啓和113團團長劉放吾的帶領下收復了任安羌油田，解救了英軍7000多人和被日軍俘虜的英緬軍官兵、美國傳教士和新聞記者等500多人。消息傳出，中、英、美三國轟動。1942年4月20日，史迪威和羅卓英輕信英方關於在仁安羌和喬克柏當之間有敵軍3000餘人的情報，命令第200師長途奔襲至喬克柏當。第200師到了喬克柏當後，發現沒有日軍，只有英軍在新38師的掩護下撤退。而後又退回到棠吉，浪費了寶貴的3天時間，使日軍搶先攻佔了棠吉，4月23日下午，200師向棠吉發起攻擊，經過激烈的戰鬥，於1942年4月25日18時佔領棠吉。而在1942年4月24日，在日軍猛烈攻勢之下，第6軍被迫放棄雷烈姆，日軍隨後從雷烈姆北進，此時防守臘戍已無意義，第200師遂於1942年4月26日放棄棠吉。
日軍於4月26日逼近曼德勒，左翼的第6軍在新30師西調後兵力不足，作戰能力很弱，第66軍增援不及，日軍第56師團趁機猛攻東線遠征軍陣地，史迪威和羅卓英於4月27日下午17時下令放棄曼德勒，部隊向北轉移，但爲時已晚，日軍連續攻佔棠吉、八莫、臘戍、密支那等地，切斷了第5軍的後路，並越過中緬邊境，侵入中國雲南滇西境內，攻佔了畹町、龍陵等地，並於5月5日抵抗怒江西岸的惠通橋地區，中國遠征軍急調第71軍入滇對日軍實施反擊;亦於5月5日，剛剛抵達怒江東岸的第36師及兩個工兵連炸燬了惠通橋，將敵阻於怒江西岸，雙方隔河對峙，這才阻止了日軍繼續向中國大西南的進一步擴張。
戰略撤退
1942年4月29日拂曉，日軍猛攻臘戍，第66軍傷亡慘重，當天中午，日軍佔領臘戍，第66軍各部退守新維。所謂曼德勒會戰已經徹底成了泡影。此時撤退已經成了當務之急。
被困於緬北的遠征軍總司令部及下屬第5軍及第6軍第30師於5月7日突出日軍合圍後，新22師、新30師在盟軍中國戰區參謀長史迪威中將和羅卓英的率領下，先後退入印度，長官部於5月24日抵達印度英帕爾地區。
東線方面，第6軍於1942年4月24日被迫放棄雷列姆之後，且打且退，1942年5月12日，推到薩爾溫江東面，隨後撤回國內。
中線方面，第5軍軍部和所屬的新22師、第96師主力於1942年4月26日黃昏由皎克西乘汽車、火車向曼德勒轉移，於當天夜間十時全部到達。1942年5月1日全部撤至伊洛瓦底江以西以北地區，此後第五軍直屬部隊、第200師、第96師、第66軍的新38師徒步輪流掩護撤退，於5月7日突破日軍合圍。
1942年5月8日上午，日軍攻佔密支那，杜聿明按蔣中正7日的命令向國內撤退。因八莫、密支那等地已經被日軍佔領，部隊只好越過鐵路由西面繞道緬北密林回國，途中多次衝破日軍阻擊。1942年5月9日，由於在傑沙(又譯爲卡薩)發現日軍，並且新38師先到傑沙掩護的只有一個團，而新38師、新22師主力至少需要一天半纔可以從前線撤下，杜聿明認爲日軍有可能從南北包圍將遠征軍殲滅，從而下令第93師在右翼掩護，並且在孟拱附近佔領掩護陣地，同時命令各部隊分路回國，自尋生路。
5月13日，部隊在曼西破壞了所有重裝備，徒步進入原始森林。新38師師長孫立人沒有聽從杜聿明的命令，向西撤往了印度英帕爾。新38師是第一次遠征結束之後唯一一支保存建制的部隊。
杜聿明率領第5軍直屬部隊和新22師，離開密瓦公路改道向西北方向追去，翻越了沒有人煙的“熱帶雨林野人山”地區，部隊缺醫少藥，斷糧達8天之久，一度迷失方向，歷盡艱難困苦，很多人因爲飢餓、疾病死去，還有一些人因爲忍受不了折磨而自殺。後來，一架美國飛機在野人山上空發現了這支軍隊，盟軍隨後空投了電臺、糧食、藥品，輾轉達兩個月之久，使得這支軍隊終於走出了野人山，由於預定回國路線所經的中緬國境已有大量日軍把守，這隻部隊最後還是改道去了印度。杜聿明所部最終於7月25日抵達印度雷多(亦翻譯成列多)，沿途因飢餓和疾病死亡2000餘人。
第200師結束東枝(也翻譯成“棠吉”)戰鬥後，奉命向八莫、南坎方向轉移。5月10日在途中與軍補訓處會合，並收容了第6軍、第66軍各一部失散人員。以後沿途突破敵人的封鎖線，經南盤江、梅苗、南坎以西回國。1942年5月18日，第200師分兵兩路通過細(胞)抹(谷)公路，前衛部隊突然遭到伏擊。激戰一天，第二百師傷亡過半，才從東面山坡撕開一條缺口，殘餘官兵得以死裏逃生。戴安瀾在突圍時被兩顆機槍子彈擊中胸部和腹部。1942年5月26日，戴安瀾將軍逝世。同時在這次戰鬥中，師參謀主任董幹、第599團團長劉樹人、第600團團長劉吉漢均失蹤。部隊由鄭庭笈率領，經千辛萬苦，於6月17日抵達騰衝附近，全師出國時是一個擁有1萬餘人的加強師，最終回到國內時僅剩2600餘人，傷亡達75%以上。
第6軍和第66軍(欠新38師)在戰鬥中大部潰散，陸續分散回國。
第96師及炮工兵各一部經孟拱、孟關、葡萄、高黎貢山，於8月17日抵達雲南劍川。
據戰後統計，穿越野人山的部隊有3萬餘人葬身原始森林，其中第5軍新編第22師野戰醫院的護士劉桂英更是作爲唯一健在的、走出野人山的5名女兵之一而聞名。
第一次遠征失敗之後，滇緬公路中斷，10萬遠征軍經血戰只有4萬餘人安全撤離。日本既封鎖了國際援華運輸線，又打開了西攻印度的大門。原有的作戰物資轉而通過駝峯航線與中印公路輸送。
遠征軍第一次入緬作戰，出動103000人，傷亡56480人(絕大部分在胡康河谷野人山)。日軍傷亡約45000人，英軍傷亡1.3萬餘人。
