劉琦病死，東吳立即派魯肅出使劉備，以弔喪爲名討還荊州。在諸葛亮的運籌和安排下魯肅此行的目的未達到，只討回一張如同廢紙般的文書。上面寫了“暫借荊州，以後交付”的空話，魯肅被逼無奈，還與劉備、諸葛亮三人一起在文書上畫了押。周瑜對這一結果切齒頓足。正在這個時候，荊州方面傳來劉備甘夫人去世的消息，周瑜一聽，喜出望外。他立即設計了一個利用孫權之妹招贅並軟禁劉備爲人質，進而要挾諸葛亮等交還荊州的騙局。
當魯肅帶着周瑜這封信見到孫權以後，孫權立即批准了周瑜的計劃，並指派呂範前往荊州提親。劉備清楚周瑜的用心，面有難色。諸葛亮卻穩操勝券，力勸劉備答應這門婚事。他充滿自信地對劉備說：“周瑜雖然頗能用計，但他總難出我諸葛亮所料。只要我略施小計，管保令周瑜一籌莫展。我保證主公既得嬌妻，荊州又萬元一失。”建安十四年(209年)冬十月，在一切準備停當之後，諸葛亮特派大將趙雲帶領500軍卒隨劉備前往東吳結親。出發之前，諸葛亮交給趙雲3個裝有妙計的錦囊，並讓他貼身收藏好，又如此這般地交待了一番。
劉備一行到達東吳時，趙雲拆視了第一個錦囊。於是他喚來500名兵卒，命令他們披紅掛綵，到東吳都城南徐採買喜慶禮品和物件，逢人便說劉備入贅東吳的消息，弄得城中百姓人人皆知。孔明的錦囊妙計中還教劉備到東吳後首先拜訪孫策、周瑜之妻“二喬”的父親喬國老，劉備也按計而行。他牽羊擔酒，往拜喬國老，敘說特來成親之事。
喬國老得到這個消息後，便進宮向孫權的母親吳國太道喜稱賀。吳國太聞言大驚，一面派入去請孫權回話，一面派人到城中察看究竟。派出的人很快回來覆命，說喬國老所言非虛，新人已在館驛安歇，500名隨行士卒也在城中購買豬羊果品，準備成親。吳國太爲此大吃一驚。等孫權到來時，吳國太氣就不打一處來，她捶胸大哭。
孫權知道露了餡，只得如實道來。他說：“許婚乃周瑜之計。只是以招親爲名，賺來劉備，討還荊州。若劉備不還荊州，就先除掉他。”國太一聽，更加怒不可遏，她大罵周瑜說：“周瑜小子無計去取荊州，倒打起我女兒的主意，使出這美人計。如果真的殺了劉備，我女豈不成了望門寡，以後讓她如何做人，怎的說親?這豈不誤了她的一生!”喬國者也從旁打邊鼓，他說：“如用此計，即便是得到荊州，也會被天下人所恥笑。此事如何行得!”
孫權被訓得呆若木雞，一時語塞。吳國太仍然怒氣未消，還在不停地大罵周瑜。喬國老勸她說：“劉玄德乃漢朝皇室宗親，倒不如順水推舟，招他爲婿，免得張揚出去丟醜。”孫權又不同意。正在孫權與喬國老爭論不休的時候，國太又發下了話，她說：我明天要在甘露寺與劉備見面，親自相親。如不中意，任你們發落;如果中了我的意，我就作主將女兒嫁她。孫權奉行孝道，心裏雖然不情願，但也無可奈何。
喬國者又將孫權、吳國太要見的事情告訴了劉備，並教劉備好生留意。第二天，吳國太、孫權、喬國老等在甘露寺會見劉備。吳國太一見劉備就大喜過望，對喬國老說：“真吾婿也!”喬國老也說劉備具有“龍鳳之姿”、“天日之表”，把劉備大大地誇獎了一番。這樣，劉備與孫權之妹的婚事，就由國太作主當場敲定。
原來，孫堅的吳夫人生有四子，長子孫策，次子就是孫權。吳夫人之妹也嫁孫堅爲次妻，孫堅次妻生有一子一女，其女名叫孫仁，也就是欲嫁劉備的孫權之妹。孫仁自幼尚好武事，常令侍婢擊劍爲樂。孫堅的吳夫人已經去世。甘露寺相親的吳國太就是孫堅的次妻、吳夫人之妹。
劉備與孫仁成親後，夫妻二人兩情歡洽。孫權見弄假成真，又給周瑜去信問計。周瑜也真算得上智能之士，他很快又爲孫權策劃了盛築宮室，多選美女，以此娛劉備之耳目，喪劉備之心志，並使劉備與諸葛亮、關羽、張飛等各置一方，分頭對付的計謀。這一招還真見效，劉備在孫權佈置好的溫柔鄉里，被聲色所迷，再也不提回荊州的事情了。
眼看到了年終，劉備仍無歸荊州的意思。趙雲急忙按諸葛亮原來的交待，拆視了第二個錦囊。爾後，他按計而行，急見劉備，並告訴劉備說：“今早孔明使人來報，曹操正起兵50萬，殺奔荊州，請主公速回。”劉備聞訊即與孫夫人密商，安排了利用元旦到江邊遙祭祖先的機會脫離東吳的計劃。建安十五年(210年)正月元旦，劉備與孫夫人稟明國太，聲稱到江邊祭祖，瞞着孫權等人，便踏上回荊州的艱難路程。當孫權得知劉備已經離去的消息後，立即命將追趕。
後來，他仍放心不下，又派出第二批人馬，並將自己所佩寶劍賜於部將，命令他們一旦追上，先斬劉備與其妹孫仁。原來周瑜對劉備也早有提防，他也派出將領統率3000人馬在去荊州的路上駐紮攔截。這樣一來，劉備的處境就十分險惡，前有周瑜部下的堵截，後有孫權派出的兩批追兵。在這種危急的情況下，趙雲在拆視了第三個錦囊之後，就搬出了孫夫人，孫夫人以國太愛女、孫權之妹的特殊身份，好歹對付了第一批追兵和周瑜佈置的隊伍。
最後，劉備等終於在諸葛亮的巧妙安排和接應下，化險爲夷。正當劉備、諸葛亮等舍步登舟逆水而上的時候，又見周瑜親自帶領無數戰船氣勢洶洶地追來。劉備等見狀就棄船上岸，改乘車馬前行。周瑜也窮追不捨，登岸繼續追趕。當他追至黃州地界時，遭到了埋伏，關雲長、黃忠、魏延等大將合力殺來，周瑜被打得大敗。
當週瑜下船逃命時，又聽到岸上劉備的兵衆齊聲大叫：“周郎妙計安天下，賠了夫人又折兵。”至此，自作聰明、爭勝好強的周瑜的“美人計”破滅。他羞愧惱怒至極，大叫一聲，昏死過去。
