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洪武五年(1372年)正月至十一月，朱元璋又對北元進行第二次征伐。又稱嶺北之戰。此戰結果，徐達的主力中路軍大敗，李文忠的東路軍得失相當，僅馮勝的西路軍獲勝。第二次北征以失敗告終。
明洪武三年(1370年)，明軍第一次北征沙漠，將東北方面之元嗣君愛猶識理達臘和陝甘方面的元將擴廓帖木兒壓縮到和林(今蒙古烏蘭巴托西南之哈爾和林)以北地區，暫時減輕了明朝北邊壓力(參見明太祖第一次北征沙漠之戰)。
至明洪武五年初，塞外各地的故元勢力，經過年餘休養生息，再趨活躍，東自開元(今吉林農安)，西至甘肅、寧夏北部以及各塞要地，均爲故元勢力所控制，且不斷南犯。
明朝君臣對故元的態度出現分歧，朱元璋主防，魏國公徐達主攻。經過討論權衡，朱元璋接受主攻意見，於明洪武五年正月二十二日，命徐達爲徵虜大將軍、曹國公李文忠爲左副將軍、宋國公馮勝爲右副將軍，各率兵5萬人，分三路出征。
朱元璋的作戰方針是：以徐達爲中路，出雁門關趨和林，揚言急趨和林，實則緩慢進軍，誘元軍出戰而殲滅之;李文忠爲東路，出居庸關經應昌(今在內蒙古阿巴哈那兒旗轄境)趨和林，出其不意，攻其不備;馮勝爲西路，出金蘭(地點不詳，疑爲金縣、蘭州之合稱)趨甘肅，以疑元軍，使其不知所向。
這一戰略部署，以中路爲正，東、西兩路爲奇，奇正並用，三路合擊。中路軍於二月二十九日進至山西境內，徐達以都督僉事藍玉爲先鋒，先出雁門關，敗擴廓帖木兒遊騎於野馬川(即臚朐河，也即今克魯倫河，位於今中蒙邊境)。
三月二十日，藍玉又敗擴廓帖木兒於土剌河(即今土拉河，位於蒙古烏蘭巴托西)，擴廓逃去，與元將賀宗哲聯合，在嶺北(元朝嶺北行省，包括今內蒙古東部、北部、黑龍江一部、蒙古和俄國西伯利亞中部的廣大地區，這裏具體爲何地，不詳)一線抵禦明軍。
五月初六日，徐達兵至嶺北，輕敵冒進，驟然交戰，被元軍擊敗，死萬餘人，被迫斂軍守塞。七月十一日，偏將軍湯和在斷頭山(今寧夏寧朔東北約300裏處)敗績，指揮同知章存道戰死。西路軍進至蘭州以後，潁川侯傅友德率驍騎5000敗元將失刺罕於西涼(今甘肅武威)。
進至永昌(今屬甘肅)，再敗元太尉朵兒只巴於忽剌罕口，獲輜重牛馬甚衆。然後與馮勝主力會師，敗元兵於掃林山(今甘肅酒泉北)，斬首4000餘級，擒其太尉鎖納兒加、平章管著等人，軍威大振。
六月初三日，逼降元將上都驢，獲吏民830餘戶。師抵亦集乃路(今內蒙古額濟納旗東南)，故元守將伯顏帖木兒舉城降，繼敗元軍於別篤山口(地址不詳)，獲元平章長加奴等270人及馬駝牛羊十餘萬頭。元岐王朵兒只班遁去。傅友德率兵追至瓜州(今甘肅安西)、沙州(今甘肅敦煌西北)，又敗元軍，獲金銀印、馬駝牛羊2萬頭而還。
東路軍於六月二十九日抵達口溫(今內蒙古查幹諾爾南)，元軍聞訊而遁，獲牛馬輜重無算，經哈剌莽來(今蒙古洪戈爾)至臚朐河。李文忠留部將韓政守輜重，親率大軍輕裝急進，在土剌河、阿魯渾河(即今鄂爾渾河，位於蒙古烏蘭巴托西北)一帶與元將蠻子哈刺章激戰數日，元軍敗退，獲人馬以萬計，明軍亦死傷不少。
李文忠率師追至稱海(今蒙古哈臘烏斯湖南，哈臘湖西)，元兵復集拒戰，李文忠見元軍氣勢甚銳，乃斂兵據險自固並張疑兵，元軍懼有伏兵，不敢逼近，遂引軍而去。李文忠班師而還。十月二十四日，西路軍馮勝班軍回京。十一月，因塞外苦寒，一時難以作戰，遂令中路軍徐達、東路軍李文忠班師。
第二次北征中的三路明軍，基本是各自爲戰，沒能按照戰前制訂的策略配合，因此按所遇對手的強弱，命運各不相同。孤軍深入到達北元首都和林一帶的中路軍和東路軍都被北元拼死反擊而損失很大。此戰，主力中路軍戰敗，東路軍得失相當，僅西路軍獲勝，明軍失敗的主要原因是輕敵冒進及遼東糧食基地依然在納哈出手中。
