漢元年(公元前206年)八月，劉邦率軍悄悄離開南鄭，採納了張良、韓信所獻的“明修棧道，暗渡陳倉”之計，揮師東進，留下蕭何負責徵收巴蜀之稅，供給軍糧。漢軍將士人蜀後，思念家鄉，東歸之心甚切，一旦東歸，個個如猛虎下山，奮勇爭先，直殺得雍王章邯的兵馬丟盔卸甲，落荒而逃。漢軍一路勢如破竹，不到一個月便佔據了三秦之地。劉邦令蕭何坐鎮關中，安撫百姓，同時負責兵員和糧餉的籌措與補給，自己則率大隊人馬浩浩蕩蕩地向彭城進發。
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由於幾經戰事，這時的關中已是滿目瘡痍，殘破不堪，秦都咸陽被項羽放火燒了3個月，已成一。片瓦礫。蕭何留守關中後，馬上安撫百姓，恢復生產，全力收拾關中的殘破局面。他一方面重新建立已經散亂的統治秩序，另一方面對百姓施以恩惠，以定民心。他不僅頒佈實施新法，重新建立漢的統治秩序和統治機構，修建宮廷、縣城等等。
另外又開放了原來秦朝的皇家苑囿園地，讓百姓耕種，賜給百姓爵位，減免租稅等等。他還讓百姓自行推舉年齡在50歲以上、有德行、能做表率的人，任命他們爲“三老”，每鄉一人;再選各鄉里的三老爲縣三老，輔佐縣令，教化民衆，同時免去他們的徭役，並在每年的年末賜給他們酒肉。這樣，由於蕭何辦事精明，施政有方，頒佈利民法令，農業生產迅速得到恢復，建立了穩固的後方，保障了前線的需要。
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漢二年，劉邦乘項羽大軍東征之機，乘虛而入，攻佔了項羽的老巢彭城(今江蘇徐州)。漢軍進駐彭城後，被勝利衝昏了頭腦，麻痹大意，放鬆的警惕，不久便被項羽率3萬精兵繞道殺回，將劉邦團團圍困於彭城靈壁(今安徽濉溪市南)。幸虧陳平獻“金蟬脫殼”之計，才得以帶着數十騎殘兵敗將逃回滎陽。
這時，關中的壯丁多數已被徵發，蕭何便調撥老弱及不到服役年齡的少年到滎陽增援，韓信也收兵與劉邦會師，劉邦這才得以重振旗鼓，與項羽大軍相持於滎陽、成皋一帶。當時，蕭何坐鎮關中，徵發兵卒，運送糧草，供應漢軍;侍奉太子，制定法令規章，建立宗廟秩序。有關事項每次報呈劉邦，劉邦總是同意，允許照辦。即使來不及報告，蕭何也可以根據具體情況先行執行，等漢王回來再作報告。
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劉邦幾次戰役，棄軍逃跑，當時蕭何若稍有二心，便可置劉邦於死地。可蕭何每次都徵發關中兵，補足漢軍缺額，劉邦也因此得以重新振作，多次轉危爲安。公元前203年，項羽也由於連年戰爭，陷入了兵盡糧絕的困境。而劉邦的部隊，卻由於蕭何坐鎮關中，不斷地向前方輸送糧食和兵力，形成了兵強糧多的好形勢。後來，劉邦越戰越強，終於逼得項羽兵敗垓下，自刎烏江。
