自高宗顯慶初年開始，已安定多年的唐朝邊境，形勢又發生了巨大變化。西部突厥向唐朝西域侵擾，使西域少數民族不得安寧。東部與唐朝關係官切的新羅，受到高麗和白濟的包圍，頻頻向唐朝求救。武后和高宗奮太宗貞觀討伐四方之威猛，對突厥和高麗用兵。自顯慶元年(656年)至麟德元年(664年)，以十年努力，使唐朝邊事大爲改觀，其武功超過了貞觀之時。
這期間，是武則天爲皇后輔佐高宗到垂簾聽政階段。因高宗才智平庸，加上身體多病，朝廷內外大事，“上或使皇后決之”。就是說，包括對外用兵的大事，高宗悉“委以”太后。武則天深受唐太宗的影響，內治與外武，皆不同凡響。
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貞觀年間，東突厥爲太宗征服，貞觀至高宗初年在塞內塞外分置六都督府和兩都護府進行管轄。但是西突厥仍稱霸西域，威脅着唐朝的西部安寧。永微二年(651年)，西突厥首領阿史那賀魯擊破唐朝的射匱可汗，在碎葉自稱沙鉢羅可汗，在那裏設牙帳，侵擾大唐西部領域，向唐朝示威。
顯慶元年(656年)，任蔥山道行軍總管的老將程知節受命討伐西突厥。擊其歌羅、處月二部，斬首千餘。副總管周智度進攻騎施、處木昆等部，也取得了勝利。同年十二月，程知節又率部達鷹娑州(今新疆焉耆)，前軍總管蘇定方破西突厥別部鼠尼施。然而，副大總管王文度畏敵如虎，竟矯詔“以程知節恃勇輕敵，委王文度爲之節制”，從而篡奪了兵權主管，力主防守，延宕不進。後又殺死前柬投降的突厥人，分其財物，蘇定方屢勸不從。造成將士離心，無功而返。高宗、武后查得實情，把王文度治罪除名，程知節以“逗留”不進免官。
西突厥尚未平定，武后與高宗則大膽起用蘇定方爲伊麗道行軍總管，再率燕然都護府任雅相等將領，再討西突厥。
蘇定方，名烈，定方爲其字。冀州武邑(今河北)人，自十五歲隨父親行武，驍勇而有志。貞觀初年在唐朝名將李靖部征討突厥，屢立戰功。永徽年間晉升中郎將。前次出兵突厥，他爲前軍總管，已取得勝利。當王文度殺降取物時，他說:“如果這麼做，我們就成了強盜，還有什麼名目再征戰殺敵啊!”而當王文度按師不進時，士兵縱終日騎在馬上不動，披着鎧甲結成陣勢，非常疲苦，許多馬匹都被凍餓而死了。他要求主動出戰，向程知節說:“出師就是爲了討伐敵人的，今天卻守在這裏不動，如果敵人來攻就等着失敗。皇上以公爲大將，怎麼能讓副將說了算呢?請逮捕王文度，飛表上奏。”[ 《新唐書》，卷111，《蘇定方傳》。]但程知節了沒有聽從他的意見。
武后與高宗調查得知了前方將帥的表現，才特受蘇定方爲主帥，再度出師征討西突厥的。
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蘇定方果然不負所望，以他的勇氣、謀略和智慧，取得了討伐西突厥的重大軍事勝利。當他率領大軍近逼西突厥時，沙鉢羅傾其全軍而迎，擁有十萬軍隊。大兵在今天的額爾齊斯河的西岸列陣，綿亙十里。蘇定方自爲前驅，只率精兵萬餘靠近了敵營。沙鉢羅自以爲兵超蘇定方十倍之數，乃長馳直進，企圖圍殲唐軍。蘇定方令步兵據南原，槍刺盡向外，待敵深入而擊，自率騎兵在北原列陣候敵。
沙鉢羅欺定方兵寡，揮軍攻南原的步兵陣地。而幾次衝擊，蘇定方佈置的步兵陣地堅如磐石。蘇定方看見敵軍氣餒了，便率騎兵向敵陣衝鋒。其軍隊無不奮勇爭先，敵軍擋不住唐軍的攻勢，大潰而逃。蘇定方揮師全力追擊，趕了三十里，斬獲數萬人。第二天繼續進攻，西突厥軍隊和羣衆紛紛投降，沙鉢羅僅率數百騎西竄。
蘇定方兵進伊犁河西部的邪羅斯川，迫追沙鉢羅。此時北風疾吹，大雪紛飛，很快平地積雪二尺。諸將請求雪晴再追擊敵人主帥，蘇定方則說:“敵人正恃大雪相阻，必以爲我軍不能前時，一定會在附近休整。我軍正好藉機猛進，必要擒拿敵首。如等待天晴，敵人也會遠竄，想擒獲就困難了。吃些苦頭，建立大功的時候到了!”於是揮軍踏雪速行，所到之處，突厥紛紛投降。到了雙河，離沙鉢羅牙帳二百里時，蘇定方命部隊列陣推進。追不多久，正好遇見沙鉢羅與殘部射獵尋食。蘇定方乘其不備，縱兵攻擊，再斬獲沙鉢羅部衆數萬，沙鉢羅再度逃走。不久，即被投降唐軍的土人執送唐營，西突厥宣告滅亡。沙鉢羅可汗被押送長安，爲高宗免死封官，病死於長安。
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高宗、武后命於西突厥故地天山北路建北庭都護府，統轄昆陵、濛池二都護和二十三個都督府。龍朔二年(661年)在天山南路分置十六個都督府，及八十州，一百一十個縣，軍府一百二十六個，皆隸屬安西都都府。
這次對西突厥的用兵，是貞觀以後，高宗朝取得的首次軍事勝利。從而解除了西突厥在唐朝西境的威脅，恢復了唐朝在西域的統治地位，對鞏固西部邊聯，維護國家統一，發展中原和西域各民族的經濟文化交流，發展商業流通，起到了積極作用。
在大唐東部的朝鮮半島上，是高麗、百濟和新羅的三國鼎立。新羅與唐朝關係密切，卻受到高麗和百濟的聯合進攻，唐太宗晚年曾欽徵高麗，但卻無功而返。
