貞觀元年(627年)，長孫無忌改任吏部尚書，並被定爲功臣第一，進封齊國公，食實封一千三百戶，他既是勳臣，又是國戚，深受太宗禮遇，能夠出入太宗臥室，同年七月，唐太宗又拜長孫無忌爲尚書右僕射，當時，有人進密表勸諫，認爲長孫無忌權寵過盛。
唐太宗將密表出示給長孫無忌，以表明君臣無猜，又召集羣臣，表示對無忌的信任，但長孫無忌擔心富貴至極會帶來災禍，一再懇請辭去相位，長孫皇后也爲之極力勸說，唐太宗無奈，只得改任長孫無忌爲開府儀同三司。
貞觀七年(633年)，唐太宗冊拜長孫無忌爲司空，長孫無忌上表推辭，被駁回後，又通過高士廉再次提出請求，認爲以外戚擔任三公，會招致“聖主私親”的非議。
唐太宗仍舊不許，表示授官是以才德爲標準，長孫無忌又親自上表辭讓，唐太宗批覆道：“我爲秦王時，你就是我的得力心腹，在你的輔佐下，我才得以廓清宇內，君臨天下，以你的功績、才幹、聲望，完全能勝任三公之職，你就不要再推辭了。”他特意撰寫一篇《威鳳賦》，賞賜給長孫無忌，追思自己創業之艱與無忌的佐命之功。
貞觀十一年(637年)，唐太宗封長孫無忌、房玄齡等十四位功臣爲世襲刺史，長孫無忌被封爲趙州刺史，改封趙國公。
他認爲實行分封有害無益，便上表反對，並道：“臣等披荊斬棘的侍奉陛下，如今四海一統，陛下卻讓我們世代治理外地州郡，這跟流放有何不同?”
唐太宗嘆道：“分封功臣，是要讓你們的後代世代捍衛王室，你們卻把我這山河般莊重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉強諸位到封地去。”分封之事因此作罷，貞觀十六年(642年)，長孫無忌進拜司徒。
貞觀十七年(643年)，唐太宗將二十四位功臣的畫像掛入凌煙閣，長孫無忌則位列第一，同年四月，唐太宗命長孫無忌與房玄齡、蕭瑀、李勣，會合大理寺、中書省、門下省，一同審訊太子李承乾謀反案，不久，唐太宗改立晉王李治爲皇太子，任命長孫無忌爲太子太師。
貞觀十九年(645年)，唐太宗東征高句麗。長孫無忌與岑文本、楊師道一同隨軍出征，並代理侍中之職，在圍攻安市城的戰役中，長孫無忌率一萬一千精兵埋伏在山北峽谷中。
作爲奇兵衝擊敵後，並拆毀所有橋樑，斷絕高句麗援軍歸路，迫降敵軍主帥高延壽、高惠真。
貞觀二十年(646年)，長孫無忌與太子太傅房玄齡、太子太保蕭瑀一同辭去三師官職。
貞觀二十一年(647年)，長孫無忌又遙領揚州都督;貞觀二十二年(648年)，中書令馬周病逝，唐太宗任命長孫無忌爲檢校中書令，並主持尚書省、門下省事務。
