1900年，梁啓超在《二十世紀太平洋歌》一書中，最早提出四大文明古國的概念，當時他用的是：“地球上古文明祖國有四：中國、印度、埃及、小亞細亞是也。”後來，小亞細亞的概念被明確爲兩河流域，即底格里斯河和幼發拉底河兩條河流經過的地域，在今伊拉克境內，也稱美索不達米亞文明。
公元前3500年左右，位於阿拉伯半島上的兩河流域的先人建立了早期國家古巴比倫王國。“美索不達米亞”是古希臘語，意爲“兩條河中間的地方”，兩河流域衝擊形成了美索不達米亞平原，在這片平原上發展出了當時的世界上少有的幾大城市。
古巴比倫文明是兩河流域文明的重要組成部分，兩河流域文明還包括蘇美爾文明、阿卡德文明、亞述等重要組成部分。這裏發現了流傳最早的史詩、神話、藥典、農人曆書等，是西方文明的搖籃之一。
公元前18世紀初，古巴比倫王國崛起。在國王漢謨拉比的領導下，一躍成爲囊括整個兩河流域的帝國。爲了強化統治，漢謨拉比制訂了世界上古代的第一部比較完備的成文法典《漢謨拉比法典》。他還利用宗教來鞏固自己的政治，稱自己是神寵愛的人。
公元前1787年起，漢謨拉比開始了統一兩河流域之路，他採取靈活務實外交，一個時期集中力量攻滅一國，先後滅了伊新、拉爾薩、馬裏等城邦。征服活動大約進行了35年，耗盡了漢謨拉比的生命，除了北方強悍尚武的亞述和它庇護下的埃什嫩之外，兩河流域已基本統一在漢謨拉比的鐵腕下。後來，古巴比倫被等同於兩河流域，其兩河流域的古文明也稱爲“古巴比倫文明”。
古巴比倫王國曆經第二王朝(公元前16世紀中葉～前1530)、第三王朝(前1530～前1157)、第四王朝(前1157～前729)，於公元前729年爲宿敵亞述所滅。
生活在兩河流域的先民，都屬於閃米特人的分支。閃米特這個名稱出自《聖經》傳說，稱其爲諾亞的長子閃(Shemu或Semu，也譯爲“歇姆”、“塞姆”)的後裔，因此閃米特人亦稱塞姆人。閃米特人起源於東非，壯大於阿拉伯半島，阿卡德人、古巴比倫人、亞述人、迦南人、猶太人和阿拉伯人都是閃米特人，猶太教、基督教和回教都出自閃米特人。
公元前1000年左右，閃米特人的另一個分支迦勒底人來到兩河流域南部定居。公元前 630年，迦勒底人趁當時統治兩河流域的新亞述內亂之機，逐漸取得對古巴比倫的控制。公元前 626年，迦勒底人的領袖自立爲巴比倫王，後與米底結成聯盟，在公元前 612年攻陷尼尼微，消滅了古巴比倫人的宿敵亞述帝國，建立了新巴比倫王國。
亞述帝國的遺產被新巴比倫王國及米底王國瓜分，新巴比倫王國分取了亞述帝國的西半壁河山，即兩河流域南部、敘利亞、巴勒斯坦及腓尼基，新巴比倫王國因此也被叫作迦勒底王國(公元前626~前538年)。在國王尼布甲尼撒二世(前605～前562)的統治下，新巴比倫王國達到鼎盛時期，被列爲古代世界七大奇蹟之一的空中花園，正是由尼布甲尼撒二世在巴比倫城爲其患思鄉病的王妃安美依迪絲修建的，現已不存。公元前538年，存在僅88年的新巴比倫王國被北方新興的高原民族波斯人擊敗，領土被併入波斯帝國的版圖。
相對於其他的三大文明，古巴比倫城邦文明產生較早，偉大的漢謨拉比統一兩河流域，標誌着古巴比倫文明達到巔峯，同期的中國剛剛到達夏朝的奴隸制社會。
古巴比倫文明滅亡於亞述人之後，其發源和興起的兩河流域被異族反覆征服和殖民統治。波斯帝國吞併新巴比倫王國後，距離亞歷山大大帝的征服時代只有二百年。
公元前331年，亞歷山大在高加米拉戰役中擊敗波斯大軍，控制了兩河流域，開啓了兩河流域的希臘化時代。亞歷山大甚至計劃將其大帝國的首都就設置在古巴比倫首都巴比倫城，然而年輕的亞歷山大未來得及實現這個願望，就暴亡在巴比倫城中，將空前的大帝國留給了許多的部將去爭奪。
分得中亞部分的塞琉古也是亞歷山大的部將之一，他建立的塞琉古帝國是繼業者戰爭後面積最大的希臘化國家。塞琉古一世於公元前305年正式稱王，並向東擴張，一度再次到達印度河流域，與新興的印度孔雀王朝訂立合約後，轉而向西方的埃及和希臘擴張。
由於塞琉古帝國是希臘人建立和傳承的國家，其統治階級和高級將領從希臘移民中產生，將本土的波斯人和中亞人排除在外，因此其統治並不穩定。
早在公元前247年，塞琉古帝國的帕提亞總督安德拉戈拉斯叛變自立，帕提亞所在的位置，就在伊朗高原原波斯的故土上，後來逐漸產生了帕提亞帝國，中國古代稱之爲安息。安息帝國位於羅馬帝國與漢朝中國之間的絲綢之路上，與漢朝、羅馬、貴霜帝國並列爲當時亞歐四大強國之一。安息帝國是一個由不同文化組成的國家，吸納了包括波斯文化、希臘文化、古巴比倫文化及其他地區文化的藝術、建築、宗教信仰及皇室標記。隨着安息帝國的擴張，帝國首都的所在地也沿着底格里斯河遷往泰西封(位於今巴格達東南的古稱)。隨着時間的推移，古巴比倫文化逐漸被周邊的強大文明吸收融入。
不到300年後，公元前64年，新興強國羅馬的巨頭將領龐培徹底滅亡了塞琉古帝國，殘餘國土被降爲羅馬的一個行省。羅馬巨頭們的四處征戰使公元初年的羅馬帝國達到了鼎盛時期，環地中海的廣大領域被納入羅馬的各個行省之中。
此後在兩河流域的閃米特人中，逐漸產生了最年輕的一支阿拉伯人。在羅馬統治時期，敘利亞就曾出現帕爾米拉人建立的阿拉伯國家。公元2世紀至公元3世紀，帕爾米拉人在東西方貿易中起了活躍的中介作用。272年，帕爾米拉國爲東羅馬帝國所滅。此後該區域被東羅馬帝國斷斷續續的佔有。
位於今敘利亞境內的帕爾米拉國遺址，距今約兩千年
224年，薩珊王朝取代帕提亞帝國，成爲伊朗高原的統治者，也稱波斯第二帝國，是最後一個前伊斯蘭時期的波斯帝國。薩珊波斯帝國與羅馬帝國共存了超過400年，以伊朗高原爲基礎，勢力強盛時控制兩河流域。直到阿拉伯人的崛起。
從公元六世紀開始，由於埃及的混亂以及東羅馬帝國和波斯之間的連年戰爭，位於東西方交通要道的阿拉伯半島的海路運輸更加興旺起來，商業城市麥加也變得更加繁榮。公元610年開始，伊斯蘭教先知穆罕默德開始在麥加傳播伊斯蘭教，至622年，穆罕穆德出走至麥地那城，組建起穆斯林公社，實際上建立了政權。從此，阿拉伯半島上就真正成爲了阿拉伯人的半島，穆斯林也正式登上歷史舞臺並扮演了越來越重要的角色。
阿拉伯帝國在中國古籍中稱爲大食，歷經626年，主要有四大哈里發時期(632年—661年)和倭馬亞王朝(661年—750年)、阿拔斯王朝(750年—1258年)兩個世襲王朝。636年，哈里發歐麥爾一世首先征服了今敘利亞地區。661年，當時的敘利亞總督穆奪取政權，定都大馬士革，建立阿拉伯帝國的倭馬亞王朝(661～750)。後來的阿拔斯王朝時期(750～1258)，帝國中心轉移到巴格達。
極盛時期的阿拉伯帝國向東已經抵達蔥嶺，與唐朝相鄰
極盛時期的阿拉伯帝國已成爲又一個橫跨歐亞非三洲的龐大帝國，向東抵達蔥嶺，與中原王朝的唐帝國接壤。公元751年，在蔥嶺腳下發生了怛羅斯之戰，這也是東西方民族在蒙古人西征之前最著名的一場戰役。
9世紀下半葉，阿拔斯王朝衰微，阿拉伯帝國不斷分裂。此後，土倫王朝、伊赫什德王朝、哈姆丹王朝、法蒂瑪王朝、塞爾柱帝國、十字軍、贊吉王朝、阿尤布王朝(1171～1260)、馬木留克王朝(1250～1517)和伊兒汗王朝先後侵佔或統治兩河流域的地區。
蒙古旭烈兀西征徹底滅亡了阿拉伯帝國的阿拔斯王朝
1258年，阿拔斯王朝的首都巴格達被大蒙古國的西征統帥旭烈兀攻陷，阿拉伯帝國滅亡。
在原東羅馬帝國佔據的土耳其高原上，古老的土耳其民族逐漸興盛起來。在蒙古人短暫的征服之後，奧斯曼土耳其人控制了兩河流域，並擴張成爲橫跨亞非歐三大洲的龐大帝國。1453年，僅僅21歲的穆罕穆德二世率領的土耳其大軍攻佔東羅馬帝國最後的堡壘首都君士坦丁堡，將基督教的勢力逐出小亞細亞半島。土耳其人甚至一度攻打到達維也納城下。
由於阿拉伯半島地處交通要道，阻隔了歐洲和東亞包括印度的直接交流，還引發了西方所謂的地理大發現，促成了大航海時代的到來。阿拉伯人也是精湛的航海家，誕生了包括一千零一夜在內的許多航海故事和傳說，比如膾炙人口的《阿里巴巴和四十大盜》和《辛巴德航海曆險記》，成爲許多人童年時必備的牀頭故事。
1571年，西方基督教國家聯盟在東地中海的勒班陀海戰中，擊敗了土耳其艦隊並阻止了土耳其人的進一步西征。這次海戰也是最後一次漿帆戰艦之間的大規模海戰，此後將進入風帆戰艦的時代。
電影海報，反映勞倫斯帶領下的阿拉伯人起義
20世紀初期，奧斯曼土耳其帝國在第一次世界大戰中站錯了隊，龐大的國土遭到歐洲列強的瓜分。1923年，在土耳其本土建立了土耳其共和國。兩河流域則在1920年淪爲英國的委任統治區，1921年宣佈獨立，在英國保護下建立伊拉克王國的費薩爾王朝。1932年獲得完全獨立，阿拉伯的勞倫斯的故事就是發生在費薩爾王朝時期。
1958年，以卡塞姆爲首的軍官團推翻費薩爾王朝，成立伊拉克共和國。1963年，阿拉伯復興社會黨推翻卡塞姆，建立政權。1979年，復興黨人薩達姆·侯賽因接任總統。1980年，伊拉克同現代的波斯—伊朗進行了歷時8年的兩伊戰爭。
1990年，在薩達姆的授意下，伊拉克入侵科威特引發海灣戰爭，受到聯合國制裁。2003年3月20日，美、英等國單方面發動伊拉克戰爭。4月9日，美軍攻佔巴格達，薩達姆政權被推翻。2011年12月20日，美國實現從伊拉克的完全撤軍。
滄海桑田，五千多年來，兩河流域因地處歐亞非三大洲的交通要道而無數次被外族統治，來自三大洲的各種民族在這片土地上基本是“你方唱罷我登場”，以至於古巴比倫人曾經創造的輝煌文明，都在歷史的長河裏只留下支言片語，古巴比倫人被徹底同化，連古巴比倫之名，也只存在於教科書中，稱之爲最悲催的古文明，並不爲過。
