何無忌是東晉北府軍名將劉牢之的外甥，也是劉裕的左膀右臂。劉牢之死後，桓玄血洗北府軍高層。當時劉裕正在圍剿盧循的海盜軍，雖遠離政壇，亦不免不寒而慄。此時，何無忌祕密來見劉裕，勸他在山陰(浙江紹興)起兵，討伐桓玄。一向老成持重的劉裕認爲時機尚不成熟，沒有答應，但暗地裏與何無忌籌劃起義事項。
桓玄逼晉帝禪讓後，篡位奪權，登基稱帝。劉裕悄悄帶上何無忌等幾個心腹，祕密返回北府軍的老巢京口。在劉裕起兵一事上，何無忌發揮極爲重要的作用。爲了兵不血刃奪取京口，何無忌假扮爲傳旨的使者，身穿傳詔服，大搖大擺入城。坐鎮京口的徐州刺史桓修聽說使者前來，不敢怠慢，前來迎詔。何無忌見桓修毫無防備，冷不防抽刀便砍，桓修還沒反應過來，項上人頭已不翼而飛。
何無忌的另一個重要貢獻，是給劉裕推薦一位傑出的統帥，此人正是他的好友劉毅。何無忌先試探劉毅說：“桓氏強盛，可以圖謀嗎?”劉毅答道：“強與弱是相對的，若是違背道義，即便表面強大，也會變得弱小。要討伐桓氏，關鍵是看有沒有合適的人領導。”何無忌答道：“天下草澤之中，並非沒有英雄人物。”誰纔是當今天下之英雄呢?劉毅脫口而出：“能成爲英雄的人只有劉裕一人。”就這樣，劉毅入夥了。
桓玄敗退荊州後，劉裕組建西征兵團，以劉毅、何無忌率領大軍西征。公元404年農曆五月，劉毅、何無忌的西征軍與桓玄的楚軍在崢嶸洲遭遇。桓玄有數萬人馬，而西征軍人數不足一萬人，在兵力上居於劣勢。然而，何無忌等頂住桓玄的進攻，在戰場上以少勝多，大破桓玄軍。桓玄逃回江陵後，已如驚弓之鳥，棄城而逃，在逃跑途中被殺。桓玄死後，西征兵團繼續挺進，並於公元405年初攻克江陵，桓氏集團的殘餘桓謙、桓振等落荒而逃。
不久後，桓振兵敗被殺，各地餘黨紛紛被殲滅。桓謙等逃往後秦，曾經強大一時的桓氏家族，就此土崩瓦解。在剿滅桓氏、再造晉室的戰爭中，何無忌是立了大功。他是最早倡議反桓玄的人，又是全程參與者，故而功勳較他人爲高。然而，這位北府軍將領最後居然陰溝裏翻船，在與盧循海盜軍的作戰中，意外戰死。東晉末年的孫恩起義，給朝廷予致命一擊。劉裕正是在與孫恩的戰爭中脫穎而出。
孫恩死後，其妹夫盧循收羅殘衆，繼續扛起海盜旗幟，打家劫舍。桓玄當政時，派劉裕繼續圍剿盧循，盧循被打得狼狽不堪，一路逃到南海。桓玄稱帝后，劉裕興師討逆，無暇南顧，海盜軍因而東山再起。盧循攻陷番禺(廣州)，自稱平南將軍。剛剛經歷內戰的東晉朝廷無力平亂，劉裕採取招安策略，授盧循爲“廣州刺史 ”。不過，海盜終究是海盜。公元410年，盧循趁劉裕北伐南燕之際，復起兵叛亂，分兵進攻長沙、南康、廬陵、豫章諸郡。
叛軍氣焰囂張，軍容強大，所過之處，無不望風而降。時任江州刺史何無忌率領艦隊從尋陽出發，迎擊叛軍。當時何無忌的部將們都勸他不要冒進，他根本不聽勸告。雙方在豫章附近的江面上展開激戰，要知道盧循之部衆皆海盜出身，習於水戰，況且戰船都是新建的鉅艦，比晉軍的船隻要優良許多，佔盡優勢。在這場大水戰中，晉軍大敗，督戰的何無忌兵敗被叛軍所殺。
他死得十分英勇，來看看史書的記錄：“無忌所乘小艦被飄東岸，賊乘風以大艦逼之，衆遂奔敗，無忌尚厲聲曰：‘娶我蘇武節來!’節至，乃躬執以督戰。賊衆雲集，登艦者數十人。無忌辭色無撓，遂握節死之。”何無忌乃是晉軍之重要將領，他是北府軍名將劉牢之的外甥，他的死，震動朝野。後來朝廷追贈他爲侍中、司空，諡曰忠肅。
