第一次北伐
清順治十四年(1657年)五月，鄭成功傳令準備北征。重頒了十條禁令：不準姦淫、擄掠婦女，不許擅毀民房，不準擄掠男子爲夥兵(防奸細投毒)，沿海歸順地方不準混搶，不許擄掠、宰殺耕牛，不許借坐給牌商船。違者本犯梟示，將領連罪不貸。
七月，鄭成功率軍北伐，八月入海門堯台州，九月，天台、太平、海門衛相率歸附。但浙閩總督李率泰偵知鄭軍精銳北上，乘機分兵攻陷羅星塔和閩安鎮。鄭成功擔心兩島有失，只得暫時回師。
第二次北伐
清順治十五年(1658年)三月，鄭成功命各鎮舟師回廈門，在廈門港築演武亭，精選良將銳卒，整編大軍，訓練營伍，籌集糧餉，準備大舉進攻江南。當時，西南地區的抗清主力大西軍內訌之後，力量很弱，很難頂得住清軍的大舉進攻。他跟抗清將領張煌言聯合起來。五月十三日，鄭成功留黃廷、洪旭、鄭泰等鎮守廈門，自率甘輝等部北征，舉兵攻入浙江沿海，準備入長江。六月克鎮江等地，七月逼南京。不幸的是在海上遇到颶風，鄭軍面對陌生的海域和突然來臨的颱風，鄭成功的船隊頓時陷入了絕境。在巨大的風浪中艦船不堪一擊，有的直接葬身魚腹，有的四散漂流，有的則在大陸海岸擱淺。鄭軍官兵和家眷傷亡慘重，僅溺水而死的就有八千餘人，其中甚至還有鄭成功的妃嬪和三個兒子。這次猛烈的颱風阻止了鄭成功北上的步伐，被迫撤退回廈門，也暫時化解了清軍面臨的危局。
第三次北伐
鄭成功的準備
清順治十六年(1659年)四月十九日，鄭成功在羊山之難以後經過半年多的整補恢復，聽說清朝於頭年二月調遣三路大軍進攻雲貴永曆政權，鄭成功於是再次大舉北征。
清順治十六年(1659年)五月十三，鄭成功再次率領大軍從浙江沿海出發北上。此時，鄭軍共有大小艦船三千餘艘，兵馬十萬餘萬，鐵人八千。他首先攻佔定海(今浙江舟山)，全殲了清軍定海水師，焚燬船隻一百餘艘，基本消滅了清軍的海上力量，也解除了進軍長江的後顧之憂。
清順治十六年(1659年)六月，爲了牽制清軍對南明永曆政權的三路圍攻，鄭成功與張煌言配合，率領八十三營十七萬水陸大軍，北伐南京。
鄭軍包圍南京
北伐軍水陸並進，不久，攻陷焦山和瓜州，攻佔了長江的重要門戶鎮江及其所屬諸縣。清順治十六年(1659年)六月二十六日，鄭成功部前鋒已至南京郊區，七月十二日，完成了對南京的圍困。在此同時，張煌言率軍沿江而上，佔據太平、寧國、池州、徽州等四府三州二十二縣。清廷知悉，舉朝皆驚。
順治帝驚怒異常，驚慌失措，揚言下令親征。一旦南京再失，東南將不保。接下來，很可能整個長城以南的廣大漢族地區都會反清。想到這裏，順治帝徹底亂了方寸，提出想回關外的東北老家避風頭，遭到他的母親孝莊太后痛罵。清順治十六年(1659年)七月初八，順治帝命內大臣達素爲安南將軍，統兵增援江南。在鄭成功兵臨城下的時期內，南京城裏空氣緊張。八旗指揮官喀喀木擔心城中的百姓爲鄭成功充當內應，想要大開殺戒，以絕後患。經兩江總督郎廷佐勸阻，纔打消了這個念頭，南京也避免了屠城慘劇。當時南京城中家家戶戶緊閉門窗，一片肅殺死寂，連雞鳴狗吠的聲音都聽不到。城中糧價飛漲，百姓們又不敢出門買米，甚至有人因此餓死在家中。
清軍反擊
郎廷佐將南京城外靠近城牆的房屋燒燬，把近城十里之內的居民全部遷入城中。其次，貼出告示，安定民心，派兵嚴密查訪，杜絕內應，並嚴懲乘機盜搶作亂之徒。最後加緊儲備糧草，置辦武器，蒐集整修船隻。此外，增修船槳、繩索等物品，招募舵公、水手，爲將來的水陸反攻做準備。
而此時，鄭成功在祭拜明孝陵的時候，也讓將士們飲酒慶慶祝，被爲一時的勝利衝昏頭腦鄭成功，被清軍的詭計約降所迷惑，致使戰事拖延了一月之久。而困守南京城裏的清兵總督郎廷佐抓住鄭軍將士慶賀鄭成功生日、“飲酒卸甲”、戰鬥意志鬆懈的有利時機，指揮清軍水陸進襲。 清順治十六年(1659年)七月二十四，清軍南京最高指揮官喀喀木將八旗軍和綠營軍混合編隊，陸上分爲三路，水上另有一路，殺出城去，與鄭軍作最後決戰，同時江蘇巡撫蔣國柱遣兵赴援。其具體進攻方向如下：
第一路清軍，從東北、正東、東南、正南、西南、西北六個方向圍攻幕府山鄭軍主力。
第二路清軍，從西面攻擊幕府山。
第三路清軍，從北面進攻幕府山，並伺機焚燬長江上的鄭軍船隻，切斷其退回江邊的通路。
第四路清軍，從水路出發，由提督管效忠率領，攻擊鄭軍江面上的船隻。
清軍以火炮轟擊鄭軍營寨，然後便直接展開衝鋒，騎兵也都下馬步行作戰。不到半天時間，鄭軍多處營寨陣地相繼被清軍攻破，剩下的人馬紛紛向江邊潰散。鄭軍水師指揮黃安所部一面拼死抵抗，一面掩護岸上逃來的敗兵和隨軍家眷們撤退，先後從水中救起數千名跳入江中逃回的鄭軍士兵。激戰中，鄭軍水師共損失了大小船隻五百多艘。但他們最終抵擋住清軍的水上攻勢，掩護殘餘陸軍撤到船上，避免了全軍覆沒的悲劇。
鄭成功匆忙率領部隊退回金門、廈門，張煌言孤立無援，也退走浙東，北伐終告失敗。
兩軍損失
經過七月二十三、二十四兩天激戰，鄭軍的前鋒鎮、左先鋒鎮、援剿右鎮、後勁鎮、前衝鎮、宣毅左鎮、左武衛、左虎衛等陸軍部隊先後被重創或殲滅，其他部隊也有多少不等的傷亡。以每個鎮的人數爲兩千五人來計算，鄭軍的損失至少在兩萬人以上。同時，還失去了提督、鎮將等高級將領多人。這場戰役是鄭成功軍事生涯中最慘重的一次損失。而清軍在南京之戰中獲得全勝，但也付出了相當高的代價。管效忠、樑化鳳等清軍將領都感慨，鄭軍是自己一生征戰中遇到的最強對手。
影響
鄭成功大軍由於遲緩了進攻時間，在各路清軍的反攻下，鄭成功軍遭受重創，大好形勢隨之逆轉。而在陸地上堅持抗清鬥爭的張煌言也兵敗逃走。北伐失敗後，鄭成功退守廈門。而此時只剩下西南地區的抗清鬥爭也日益變得暗淡了，抗清局面大勢已去，整個抗清形勢轉入了低潮。
