16及17世紀有時被稱爲西班牙的黃金年代(Siglode Oro)。
在16世紀，西班牙就從新西班牙得到了相等於1萬5千億美元(1990年的物價)的黃金及白銀。當時其版圖之廣，使之經常被譽爲“日不落帝國”。這個黃金時代中運轉不靈的帝國，其權力重心並非遠在內陸的馬德里，而是塞維利亞。哈布斯堡王朝揮霍從卡斯蒂利亞和美洲殖民地得來的財富，爲其利益而在歐洲屢開戰端，數次拖欠借款，使西班牙破產。帝國與卡斯蒂利亞人民的矛盾，終於引發1520至22年的卡斯蒂利亞社區起義。哈布斯堡的政治目標有數：
獲取美洲(金、銀、蔗糖)和亞洲的產物(瓷器、香料、絲綢)。
削弱法國的勢力，並阻止其東進。
維持天主教哈布斯堡王朝在德意志的霸權，以助天主教抵抗宗教改革。
抵抗穆斯林對歐洲的威脅，尤其針對奧斯曼帝國。
兩位天主教君主(Reyes Católicos)的政治婚姻，使其外孫查理繼承了卡斯蒂利亞在美洲的帝國、地中海的阿拉貢帝國(包括今意大利大部份地區)、神聖羅馬帝國、低地國家及弗朗什孔泰的王位。故此，此帝國是以領土傳承而建立，而非征戰。
查理平定了卡斯蒂利亞社區起義後，成爲歐洲最有權勢的人，其歐洲帝國無可匹敵，直到拿破崙年代爲止。此外，他又嘗試在沃木斯議會遏止宗教改革，但馬丁·路德拒絕公開放棄其“異端邪說”。而且，他對宗教的虔誠，並未能阻止其譁變的部隊劫掠羅馬教廷。
哥倫布之後，一羣稱爲西班牙征服者的探險戰士繼續在新大陸開拓殖民地。這些軍隊利用當地族羣和國家的爭端以獲益。當地一些勢力爲了打敗比自己強大的敵人，而過於渴求與西班牙人結盟，例如印加人及阿茲特克人。後來，其他歐洲殖民勢力都經常利用同樣的戰術。而且，疫病的傳播也使西班牙人更輕易征服美洲大陸。疫病(例如天花)在歐洲常見，在新大陸卻從未出現，使得大量美洲原住民死亡。這造成勞工短缺，因此殖民者最初非正式地漸漸開始大西洋奴隸貿易(詳見美洲原住民人口歷史)。
當中最成功的西班牙殖民者領袖，可能是荷南·科爾蒂斯。他帶領一支小軍隊，並同時有大約二十萬名美洲原住民的支持，於1519至1521年間征服強大的阿茲特克帝國，將墨西哥納入西班牙帝國版圖，作爲建立新西班牙的基礎。此外，佛朗西斯科·皮薩羅征服印加帝國，後來更成爲祕魯總督，可說是同等重要。征服墨西哥後，黃金城市的傳言(北美洲的基維拉和西沃拉Quivira、Cíbola;南美洲的黃金國El Dorado)引起更多遠征活動，不過很多都空手而回;即使找到城市的人，都發覺所得的比預期少得多。其實，礦場成立後，美洲殖民地纔開始爲王室帶來大部分收益，例如波託西礦場(1546年)。
1521年，法國國王弗朗索瓦一世發覺其國被哈布斯堡領土包圍，於是攻擊西班牙在意大利的屬地，再次引起兩國的衝突。法國遭遇災難性敗績，先後在比克卡會戰(1522年)、帕維亞會戰(1525年，弗朗索瓦本人被虜)和蘭德里亞諾戰役(1529年)受挫。結果，弗朗索瓦退出戰爭，再次放棄米蘭予西班牙。
帕維亞會戰及奧格斯堡和約(1525—1555年)
1525年，查理五世在帕維亞會戰中擊敗法國，使很多意大利及德意志人感到意外，令人擔心他將會繼續擴張勢力。當時，教皇克萊芒七世倒戈支持法國及意大利一些重要城邦，參與針對哈布斯堡帝國的科尼亞克同盟戰爭，但是失敗。
後來在1527年，查理漸漸厭倦教皇干預他認爲與宗教毫無關係的事務，並攻陷羅馬，使教皇蒙羞。結果，克勉七世與繼任的教皇與世俗勢力交往時，都顯得加倍謹慎。
1529年，教皇與查理簽署巴塞羅那和約，建立更和諧關係。西班牙正式成爲天主教的保護者，而查理被加冕爲意大利國王(倫巴第)。而且，西班牙需要出兵，以推翻佛羅倫薩共和國。
1533年，克萊芒七世拒絕讓亨利八世離婚，主要原因是他不希望觸怒查理五世，令羅馬再度被洗劫。
1522年，葡萄牙人斐迪南·麥哲倫主導一支西班牙船隊進行環球航行，途中在菲律賓去世。胡安·塞瓦斯蒂安·埃爾卡諾(Juan Sebastián Elcano)將會承繼領導工作，使航行成功。
1528年，著名海軍上將安德烈亞·多里亞(AndreaDoria)與查理五世結盟，打敗法國軍隊，使熱那亞重新獨立，也讓查理有改善財政的機會。同年，熱那亞的銀行首次借貸給查理。
西班牙更積極在新大陸建立殖民地，在1530年代建立新格拉納達(今哥倫比亞)，在1536年建立布宜諾斯艾利斯。
西班牙曾訂立法例，保護其美洲殖民地的原住民，首條法例在1542年建立。法例的法律意義，成爲現代國際法的基礎。歐洲殖民者藉著殖民地的遙遠，感到權力受制時，便發動叛亂，使部分新法律(Leyes Nuevas)被廢除。後來，約束力較弱的法律訂立，用以保護原住民，但紀錄顯示這些法律效力不足。監護徵賦制(Encomienda)重新建立，印地安人不受保護，反而受到剝削。
1543年，法國國王弗朗索瓦一世宣佈首次與奧斯曼帝國蘇丹蘇萊曼大帝結盟，並與奧斯曼軍隊佔領西班牙控制的城市尼斯。亨利八世雖然不滿查理五世阻止他離婚，但更不滿法國，所以跟查理五世一起侵略法國。雖然西班牙在薩伏伊的切雷索萊戰役遭受重大挫敗，但法國仍然難以威脅西班牙控制的米蘭，又在北方敗於亨利八世，故此被迫接受不利的條件。查理五世的弟弟斐迪南領導奧地利軍隊，繼續在東方與奧斯曼軍隊交戰。查理則處理早前未解決的國內問題，由路德派德意志諸侯及其他新教邦國組成的施馬爾卡爾登同盟。
這個同盟已經跟法國結盟，並阻止一些德意志人企圖破壞它的行動。可是，法王弗朗索瓦在1454年戰敗，使其與新教徒的同盟瓦解，令查理有可乘之機。首先，在1545年，特倫託大公會議舉行，查理嘗試進行和談。然而，新教領導層在會上感到被天主教徒出賣，於是參與由薩克森選帝侯莫里茨發動的戰爭。於是，查理帶領來自荷蘭和西班牙的軍隊入侵德意志，希望能恢復帝國統治。1547年，查理的軍隊在重要的米爾貝格戰役擊敗新教徒，令施馬爾卡爾登同盟崩潰。1555年，查理與新教邦國簽署奧格斯堡和約，並根據他的“統治者的宗教乃人民的宗教”(拉丁語：cuiusregio，eiusreligio)原則，重建德意志地區之穩定，但並不受西班牙和意大利宗教人士的歡迎。查理對德意志的政策，令西班牙成爲神聖羅馬帝國內天主教和哈布斯堡王朝的保護者。這樣的先例，在七十年後令西班牙參與戰爭，並結束其在歐洲的領導地位。
查理決定多在海岸與奧斯曼軍隊作戰，結果牽制了奧斯曼軍隊企圖在地中海東部進侵威尼斯共和國領土之攻勢。當奧斯曼軍隊進犯西班牙東岸，查理才親自率兵進攻非洲大陸(1545年)。
聖康坦到勒班陀戰役(1556—1571年)
查理五世唯一合法婚姻所生的兒子腓力二世(1556至98年在位)與叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的領地。腓力二世視西班牙爲他帝國的基礎，但西班牙人口僅有法國的三分之一，難以爲帝國提供足夠的兵力。後來，腓力與英格蘭女王瑪麗一世聯姻，使西班牙與英格蘭結盟。
但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再與西班牙發生衝突。腓力二世繼位後，繼續進行西班牙與法國的戰爭，先後在皮卡第的聖康坦戰役和格拉沃利訥戰役擊敗法軍。1559年，兩國簽署卡託—康佈雷齊和約，永久確認西班牙在意大利的主權。和約簽署後慶祝典禮舉行，亨利參加馬上槍術比賽時被斷矛插中，數天後去世。在往後的三十年，法國陷入長期內戰與動盪，故此不能在歐洲強國競賽中與西班牙和哈布斯堡王朝競爭。於是，由1559至1643年，沒有法國威脅的西班牙國力達到巔峯，版圖擴張至最大。
1557年，腓力二世統治的西班牙面對破產，於是給熱那亞銀行財團發展的機會。它們使德意志銀行集團陷入混亂，並取代富格爾家族(The Fuggers)成爲西班牙的金融巨頭。哈布斯堡王朝制度累贅，熱那亞銀行爲之提供流動借款和可靠的穩定收入。王朝則協助銀行，將塞維利亞不太可靠、來自美洲的白銀迅速運到熱那亞，以提供更多資本。
1565年，佩德羅·梅嫩德斯·德阿維萊斯(Pedro Menendezde Aviles)創立聖奧古斯丁，並建立殖民地佛羅里達。後來，法國海軍軍官讓·裏博(Jean Ribault)與150名同胞企圖在西班牙佛羅里達建立非法殖民地，不久後被德阿維萊斯擊敗。聖奧古斯丁很快就成爲重要的戰略地點，讓滿載金銀的西班牙船隻從新大陸的殖民地航行到西班牙。
同年的4月27日，米格爾·洛佩斯·德萊加斯皮(Miguel Lópezde Legaspi)在菲律賓創立首個永久的西班牙殖民地，馬尼拉大帆船正式開始服務。這些大帆船把貨物經太平洋從亞洲運載到墨西哥海岸的阿卡普爾科;然後，貨物又在墨西哥運上西班牙珍寶船隊，最後運返西班牙。1572年，西班牙爲了促進此貿易活動，建立了馬尼拉。
當時，西班牙需要軍隊負責佔領葡萄牙，以穩定對其之統治。而在1576年破產的西班牙，就仍然在恢復元氣。1584年，奧蘭治的威廉被一名神智不清的天主教徒刺殺。這位受尼德蘭人歡迎的抗爭領導人之死，似乎能令戰爭結束，但事實恰恰相反。1586年，伊麗莎白一世出兵支持尼德蘭和法國的新教徒，其部下弗朗西斯·德雷克(FrancisDrake)在加勒比海和太平洋攻擊西班牙商船，並特地主動進攻港口加的斯。1588年，爲了停止伊麗莎白一世的干預，腓力派遣無敵艦隊以攻擊英軍。當時天氣良好，英格蘭派遣較小型和敏捷的戰艦，而且得到在尼德蘭的間諜幫助，得以做好做戰準備。結果，英軍擊敗了爲數更多、防備更佳的西班牙戰艦。雖然西班牙遭受重大挫敗，但隨後的德雷克—諾里斯遠征(1589年)是英西戰爭(1585至1604年)的轉捩點，使西班牙佔上風。幾乎人人都肯定西班牙的艦隊是歐洲最強，直到1639年的唐斯之戰中，逐漸疲乏、弱態漸現的西班牙被尼德蘭海軍擊敗。
法王亨利二世去世後，西班牙參與法國的宗教戰爭。1589年，瓦盧瓦王朝最後的國王亨利三世在巴黎城外去世。其繼位者、首位波旁王朝的法國國王納瓦拉的亨利四世是能力出衆的領導者。他在阿爾克戰役(1589年)和伊夫裏戰役(1590年)擊敗法國天主教聯盟，取得重要勝利。腓力二世堅決要阻止亨利成爲法國國王，於是分派軍隊到尼德蘭，並在1590年入侵法國。
