張居正死後初期，神宗尚能保持對朝政的興趣，但不久就開始怠政。萬曆十五年(1587年)後，神宗就開始連續不上朝。自萬曆十六年(1588年)後，早朝也經常看不到神宗。神宗整日在深宮中不理政事。同時，神宗還好營建，經常大興土木。在他廿一歲時就開始籌建陵園。萬曆十七年，大理寺左評事上疏，稱神宗沉湎於酒、色、財、氣。結果被貶爲民。神宗還派太監爲礦監和稅監搜刮民間財產，同時由於深受神宗信任的遼東總兵李成樑後期的腐化墮落大肆謊報軍情，騙取軍功封賞，在軍事打擊目標上偏袒努爾哈赤所部，導致明朝末年邊患嚴重，並最終導致滿清入主中國。由於神宗不理朝政，缺官現象非常嚴重。萬曆三十年(1602年)，南北兩京共缺尚書三名，侍郎十名;各地缺巡撫三名，布政使、按察使等六十六名，知府廿五名。神宗委頓於上，百官黨爭於下，明廷完全陷入空轉之中。官僚隊伍中黨派林立，互相傾軋，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等名目衆多，但其所議議題卻不是如何改良朝政，只是人事佈局而已。因此明史言：“論者謂：明之亡，實亡於神宗。”
神宗在位期間另外兩項嚴重敗壞朝綱的事件是東林黨爭和國本之爭。起東林黨源於顧憲成組辦的東林書院。東林黨一詞則源於萬曆卅八年(1610年)的一次人事變動事件。起因是內閣缺人，顧憲成極力主張頗有政績的淮揚巡撫李三才入閣，結果被反對李三才入閣的勢力抹黑漫罵，東林黨因此而起。東林黨興起後，朝中其它各黨便集中火力攻擊東林黨。閹黨專權後，東林黨更受到嚴重打擊。直到崇禎初年東林黨才重新被啓用。
另外一項政爭是國本之爭。主要是圍繞着皇長子朱常洛與福王朱常洵。神宗遲遲不立太子，令羣臣憂心如焚。朝中上下也因此分成兩個派別。直到萬曆廿九年(1601年)，朱常洛才被封爲太子，朱常洵被封爲福王。但是福王遲遲不離京就任藩王。直到梃擊案發生，輿論對鄭貴妃不利後，福王才離京就藩。
在軍事方面，以萬曆三大徵最爲功勳卓着，但損兵折將極大。萬曆四十六年(1617年)，後金努爾哈赤以“七大恨”反明，兩年後(1619年)在薩爾滸之戰中大敗明軍，明朝對後金從此轉爲戰略防禦。萬曆四十八年，明神宗去世。其長子朱常洛登基是爲明光宗，光宗僅在位一個月，八月二十九日，又因服用李可灼的紅丸，九月一日五更時猝死，時年39歲。
明熹宗在位期間，政治更加腐敗黑暗。明熹宗早期大量啓用東林黨人，結果導致東林黨與其它黨鬥爭不斷，明熹宗因此對朝政失去耐心，魏忠賢藉此機會干預政治，將齊楚浙黨的勢力集結，號爲閹黨。1624年閹黨控制內閣，魏忠賢更加張狂，其爪牙遍佈中央與地方。魏忠賢並大肆打擊東林黨，借“梃擊案、紅丸案、移宮案”爲由，唆使其黨羽僞造《東林黨點將錄》上報朝廷，1625年明熹宗下詔，燒燬全國書院。大量東林黨人入獄，甚至處死。由於閹黨水平低下，政理不修。國家內部饑荒頻傳，民變不斷，外患持續，明朝已經陷入風雨飄搖之境地。1626年北京西南隅的工部王恭廠火藥庫發生王恭廠大爆炸，造成2萬多人死傷。當時東北方的後金逐步佔領遼東地區。1626年，努爾哈赤率軍攻打寧遠，明軍在袁崇煥的指揮下憑藉堅城固守抗敵，最終擊敗後金軍，並擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久後，努爾哈赤死去，其子皇太極即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍維華之藥而去世，其五弟信王朱由檢繼位，即明思宗，年號崇禎。明思宗即位後，銳意剷除魏忠賢的勢力以改革朝政。他下令停建生祠，逼奉聖夫人客氏移居宮外，最後押到浣衣局處死。下令魏忠賢去鳳陽守陵，魏忠賢於途中與黨羽李朝欽一起自縊，明思宗將其首級懸於河間老家，閹黨其它分子也被貶黜或處死。然而黨爭內鬥激烈，明思宗不信任百官，他剛愎自用，加強集權。
1629年(崇禎二年)皇太極改採繞道長城以入侵北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙於北京廣渠門。經六部九卿會審，最後殺袁崇煥，史稱己巳之變。其後皇太極多番遠征蒙古，終於在六年後(崇禎八年)徹底擊敗林丹汗，次年在盛京稱帝，改國號爲大清，並且五次經長城入侵明朝直隸、山東等地區，史稱清兵入塞。當時直隸連年災荒疫疾，民不聊生。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰，最後於1640年佔領錦州等地，明軍主力洪承疇等人投降，明朝勢力退縮至山海關。
明朝中期之後時常發生農民起事，崇禎時期本身朝政混亂與官員貪污昏庸;與後金的戰爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪;以及因爲小冰期氣候變冷，農業減產帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陝西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨後王自用、高迎祥、李自成、張獻忠等農民起事，最後發展成雄踞陝西、河南的李自成與先後佔領湖廣、四川的張獻忠(最後成立大西政權)。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關，最後攻克北京。明思宗在煤山自縊，明朝作爲統一國家結束。
