朱高熾明於星象，一夜忽見有星變，忙召賽義、楊士奇等人來說：“天命盡矣。”於是嘆息說道：“我建國二十年，被讒言邪惡所擾，心之憂危，我們三人相同。依賴皇父仁明得蒙保全。我去世後，誰還能知我三人之心呢?”邊說邊留下了眼淚，賽義、楊士奇也留下了眼淚。
洪熙元年(1425年)五月二十九日。朱高熾猝死於宮內欽安殿(此欽安殿非御花園中欽安殿)，終年47歲。死後被諡爲孝昭皇帝，廟號仁宗。
對朱高熾突然死亡的原因有種種猜測：雷擊、中毒，甚至過度縱慾。後一種猜測的根據可能是，在他死前幾天，嚴懲翰林李時勉，因爲他上奏提出批評，其中一條是他在服朱棣之喪時與其妃子有性關係。但是一名大太監報告說他死於心臟病發作。考慮到皇帝的肥胖和足疾，這種說法更爲可信。
朱高熾的葬禮極爲簡略，但是也有七個妃嬪爲他殉葬。明宣宗朱瞻基有十個妃嬪殉葬。有個叫郭愛的嬪女，入宮還不到一個月，可能連朱瞻基的面都沒見過，也被列入殉葬名單，死前，她含淚寫下了一首絕命詩：“修短有數兮，不足較也。生而如夢兮，死則覺也。
先吾親而歸兮，慚予之失孝也。心悽悽而不能已兮，是則可悼也。”悽婉哀怨，令人不忍卒讀。直到明英宗朱祁鎮臨死時，才口占遺命，下旨取消了這種慘絕人寰的嬪妃殉葬制度。
朱高熾在位不到一年，有人對他的貢獻提出了質疑，但是朱棣在位期間有大部分時間都在北征，朝中的政務一直是交給朱高熾來掌管，因此他有充分的時間來推行自己政策，爲自己即位打下了良好的基礎，如果加上這段時間，朱高熾對明朝做出的貢獻就毋庸置疑了。
