王政君聞漢哀帝死訊後，迅速移駕未央宮，部署王氏子弟控制中樞。漢哀帝臨終前，將玉璽交給他的男寵大司馬董賢，王政君聽取王閎建議，派王閎威脅董賢交出玉璽，再交給王政君。
王政君召見董賢，問他國喪該如何調度，董賢不能對，脫下帽子謝罪，王政君說：“新都侯王莽曾以大司馬身份參與過成帝葬禮，知道該怎麼辦，我讓王莽來幫幫你吧!”於是，立即召王莽入宮，從董賢手中奪取兵權。隨後，董賢自殺，王政君所深惡痛絕的趙飛燕和哀帝傅皇后也被逼死，已故傅昭儀和丁姬的陵墓也被扒開，哀帝所拔擢的傅、丁兩家迅速被王氏剷除。王政君依然被尊爲太皇太后，並以中山王劉衎爲帝，是爲漢平帝。
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王莽相當懂得討好王政君，先是上言、尊王政君姊妹王君俠爲廣恩君、王君力爲廣惠君、王君弟爲廣施君，並且都領湯沐邑，姊妹們日夜讚譽王莽的美德。王莽又知道，王政君雖是婦人，卻也討厭待在深宮中，便舉辦許多可以讓王政君外出的活動。就連王政君的侍女之子生病，王莽也前去親自侍候。
元始五年(公元6年)，漢平帝死後，孺子嬰繼位，衆人請求王莽效法周公輔佐周成王故事。王政君認爲不可，但無力阻止。王莽遂輔佐孺子嬰，自稱是攝皇帝，厭惡他的人很多。
王政君聽聞後說：“衆人所見者略同，我雖是一婦人，也知道王莽這樣做必定會給自己招來災禍，這種行爲萬萬不可。”但王莽又更以各種祥瑞之兆做爲天命，自立爲帝，並將這些符瑞告訴王政君，王政君大驚。
始建國元年(公元9年)，王莽篡漢建立新朝，便讓安陽侯王舜去向太后索取玉璽。王政君怒罵：“你們父子一家承蒙漢家之力，才能世世代代都得到富貴，既沒有報答他們，又在他人託孤之時，趁機奪取國家，完全不顧恩義之道。爲人如此，真是豬狗不如，天子怎麼會有你們這種兄弟!而且如果你們自以爲得到天命而成爲新皇帝，想要改變正朔服制，就應該自己做新的玉璽，流傳萬世，爲何想要得到這個亡國的不祥玉璽?我不過是個漢家的老寡婦，隨時都可能會死去，所以，想要拿這顆玉璽陪葬，你們終究是得不到的!”王政君隨即痛哭流涕起來，旁人也跟着垂泣。
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王舜雖感悲哀，但過了許久還是說：“臣等已經無話可說了，但王莽仍然一定要拿到傳國玉璽，太皇太后您死都不拿出來嗎?”王政君知道王莽是要威脅她，便將傳國玉璽取出、砸到地上給王舜，並說：“我已經老死了，有你們這樣的兄弟，我們王家今天是要滅族了!” 爲此，傳國玉璽還崩碎了一角。王莽得到玉璽後，非常高興，在未央宮爲王政君置酒設宴，大肆慶祝。
後來又改王政君稱號爲“新室文母太皇太后”，並說既然漢朝已滅，太皇太后不得再侍奉元帝，遂毀元帝廟，改爲“文母篹食堂”。因爲王政君還在世，不便稱廟，便稱爲長壽宮。
王莽置酒請王政君到長壽宮。王政君見元帝廟已被廢棄，大驚。她哭着說：“這是漢家的宗廟，皆有神靈存在，是犯了什麼罪讓你毀掉!假設鬼神無知，修廟有什麼用?如果有知，我原本是人家妃妾，怎能辱沒先帝之廟來做爲我用食的地方?!”她又私下向左右侍從說：“此人侮慢神靈，怎能長久得到上天保祐!”於是，酒會不歡而散。
王莽篡位後，知道王政君怨恨自己，常常刻意討好王政君，但王政君卻越來越不高興。
王莽將漢朝制度都改去，而漢朝本來穿黑貂衣，王莽就改爲穿黃貂，又將漢正朔伏臘日也改去。但是王政君卻命令自己的官屬穿黑貂衣，並且在漢朝的正臘日時獨自與左右一起相對酒食。
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王政君萬萬沒想到，她一手栽培的侄兒—王莽，竟篡奪她兒孫的皇位。王政君思念漢朝，最後在悲憤、憂鬱之中度過她的晚年。王政君生於漢宣帝時，一生經歷七朝，歷盡滄桑，她一人雖沒有什麼政治野心，但愚庸無能，軟弱寡斷，終於斷送了漢朝劉姓的江山。
新朝始建國五年(公元13年)二月，太皇太后王政君憂憤而死。享年八十四歲，她是中國歷史上最長壽的皇后之一。太皇太后的遺體被運往渭陵，與漢元帝合葬。
