645年，李世民親率六軍攻打高句麗，此戰取得了勝利，攻佔了數座城池，殺死高句麗人數萬人，但唯一遺憾的是沒有攻滅高句麗，長距離作戰導致的糧草難繼和當地氣候問題成了阻撓李世民取勝的關鍵因素。之後李世民班師回朝。不無傷感的表示要是魏徵在就好了，也許就沒有這一場仗了。
太宗早年患有“氣疾”，但是對健康影響不大，從他經常外出田獵這一點可以證明。貞觀十七年(643)，太子李承乾與魏王李泰之間的政爭對他精神上的打擊很大。征伐高麗的失敗使這位戰無不勝的皇帝大丟面子，思想負擔很重，鬱鬱寡歡，回國後大病一場。
回長安後因病未痊癒，需要繼續療養，遂命太子李治處決軍國機務。從此以後太宗的健康每況愈下，關於他患病的記載接連出現。在這種情況下，太宗可能便逐漸由不相信轉爲迷信金石丹藥之類，希望真的有靈丹妙藥能夠發揮奇效，使自已長生不老。
史籍中有太宗在此之後直到貞觀二十三年喪命爲止連續不斷的患病記載，這和他服食丹藥有極大的關係。這樣做不僅沒有恢復他的健康，反而使病情更加惡化，最終因此而喪命。
貞觀二十一年(647)正月，高士廉病逝，太宗欲親往哭祭，長孫無忌勸諫說：“陛下餌金石，於方不得臨喪，奈何不爲宗廟蒼生自重!”(《資治通鑑》卷198)可見太宗在此之前已經開始服食方士丹藥了。
同時，他的兒子一個個互相使心計想爭奪儲君之位，讓他很傷心。玄武門事件在他年輕的時候做了感覺沒什麼，但是隨着時間的流逝，他年紀大了，兒子又出現同樣的問題，他就覺得是報應，甚至睡覺都不安神，需要信任的武將給看門。可見心理多麼痛苦。
他殺了第五子，廢了太子，流放了第四子，不得不選一個不滿意的第九子做繼承人，心中的痛苦可想而知。在這種情緒下，他身體日漸衰落。如果是普通疾病，可說是因爲抑鬱情緒摧毀了他的健康，最終受傷，服丹藥，因此過世。
