武德九年(626年)，突厥侵擾烏城，李建成推薦李元吉爲統帥出兵抗敵，密謀請李世民到長安近郊的昆明池送行，乘機殺害。尉遲敬德聽到這個陰謀，同長孫無忌立即稟告李世民說：“您如果不趕緊懲治他們，恐怕要被他們殺害，那麼國家政權就危險了。”李世民嘆息說：“現在他們二人離間陷害同胞兄弟，除滅君主的兒子，這種危機，大家從頭至尾都很清楚。我雖然深遭他們忌恨，災禍就在眼前，然而兄弟之情，始終令我不忍下手。我打算在他們先動手後，再按義理懲罰他們，您二位認爲怎麼樣?”下面小編就爲大家帶來詳細的介紹，一起來看看吧!
尉遲敬德說：“人的本性怕死，大家情願以死來侍奉您，這是上天的恩賜，如果上天給您卻不接受，反而會受罪責。雖然顧及了仁愛的私情，卻忘掉了國家的大事，災禍來了不知擔憂，快要滅亡卻無動於衷，喪失作爲人臣不避艱險的氣節，不具備前輩聖賢大義滅親的品德，這些我沒聽說過。我的想法是先下手殺掉他們，您如果不採納我的意見，就請讓我逃走，我不能坐等別人來殺。再說靠危難成就大業，是聖賢的高明主見;把災禍變爲福祉，是智士的天賦機敏。我如果逃走，無忌也要一起逃走。”
李世民還是猶豫不決，長孫無忌說：“您如果不採納敬德的意見，我們就不再事奉您了。事情如果失敗，您到底怎麼辦呢?”李世民說：“我剛纔說的，還不能全然不顧，各位再商議吧。”尉遲敬德說：“您現在辦事猶猶豫豫，不算明智;面對危難不能果決，不算英勇。您既然不採納我的意見，就請您自己考慮，到底怎樣保全國家社稷?到底怎樣保全身家性命?況且外邊的八百名勇士，現在已經全都進了皇宮，手握兵器身穿鎧甲，事情發展到這一步了您怎麼能夠拒絕呢!”尉遲敬德又和侯君集日夜進言鼓動，這才讓李世民下了決心。
當時房玄齡、杜如晦都被唐高祖李淵逐出了秦王府，不能再來。李世民叫長孫無忌去祕密地把他們請來，房玄齡等人回話說：“皇上詔令規定不許我們再事奉秦王，如果私自拜見，一定會殺我全家，不敢接受秦王的命令。”李世民大發脾氣，對尉遲敬德說：“房玄齡、杜如晦難道要背叛我嗎?”取下腰間的寶劍交給尉遲敬德說：“您去一趟，看他們要是沒有來的意思，就斬下他們的首級帶回來。”尉遲敬德又去通知長孫無忌說：“秦王已決定限期除奸，您應該按時進府籌劃。我們四個人不能邀在一起走。”於是房玄齡、杜如晦道士打扮跟着長孫無忌進了秦王府，尉遲敬德也從另一條路進來了。
武德九年(626年)六月四日，李世民發動玄武門之變，李建成被殺後，尉遲敬德帶着七十名騎兵跟着趕到玄武門，李元吉驅馬向東逃跑，被亂箭射下馬來。李世民騎馬跑進樹林，突然繮繩掛到樹上被絆倒，不能起身。李元吉追上來搶奪弓箭，俯身下去要掐李世民，尉遲敬德驅馬上前大聲喝斥，李元吉撒腿就跑，想回武德殿，尉遲敬德趕上去一箭射死了他。
李建成、李元吉的部將薛萬徹、謝叔方、馮立等人率領隊伍來了，聚集在玄武門，殺死了屯營將軍。尉遲敬德提來李建成、李元吉的首級給他們看，他們就撤走了。這時，唐高祖在海池上划船遊覽。李世民命令尉遲敬德去保衛皇帝。尉遲敬德身穿鎧甲手執武器，直奔海池。唐高祖極度震驚，問道：“今天發動叛亂的是誰?你到這裏來幹什麼?”尉遲敬德回答說：“由於太子、齊王發動叛亂，秦王派兵殺了他們，他擔心皇上受驚，派我來執勤警衛。”唐高祖這才放心。南衙衛兵、北門羽林軍以及東宮、齊王府、秦王府的將士還在混戰，尉遲敬德奏請唐高祖親筆寫了道詔令，命令各部人馬一併聽從秦王處置，於是宮廷內外都安定了。
唐高祖慰勞尉遲敬德說：“你爲國家立下了穩定政權的大功勳。”賞賜給他很多珍貴物品。李世民被立爲太子後，尉遲敬德被任命爲太子左衛率。當時的輿論認爲李建成等人的一百多名部屬，都應判處脅從罪而沒收他們的家產充公，只有尉遲敬德堅持反對說：“兩名罪魁禍首，已經懲罰完畢，如果再株連他們的部屬，這不是穩定局勢的政策。”這些人因此都免於處分。後來論功行賞，尉遲敬德和長孫無忌定爲頭等，每人賞賜了一萬匹絹，齊王府的錢財器物，連同整個府第，都賞給了尉遲敬德。
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