至正二十七年十一月，躊躇滿志的朱元璋任命大將徐達爲徵虜大將軍，常遇春爲副將，帶領25萬精兵北伐中原，發起對元朝的總決戰。此時的元朝軍隊，在北方紅巾軍持續十餘年的打擊下早已大傷元氣，在徐達摧枯拉朽般的攻勢下，一潰千里，望風而逃。洪武元年八月，徐達幾乎兵不血刃攻克元大都，元順帝倉皇失措逃奔塞外，元朝在中原97年統治就此終結。
徐達指揮的這次北伐一路勢如破竹，幾乎沒遇到什麼像樣的硬仗就大功告成。朱元璋的部隊此前長期據守江淮，很少與元朝軍隊直接交手，此次北伐異乎尋常的順利，使得明朝將士普遍滋長了藐視元朝軍隊的輕敵之心，產生了極爲嚴重的後果。
元朝殘餘勢力逃奔塞外，重新回到了祖先發跡的漠北草原。這裏遠離中原數千裏，明軍勢力範圍一時難以涉足，使得他們得以在這裏休養生息，漸漸恢復了元氣，糾集起一支將近九萬人的騎兵，還有一代名將擴廓帖木兒等忠心扶持，重新具有了與明朝一戰的實力。
元順帝及其繼位者元昭宗，痛感國破家亡之苦，豈肯甘心就這樣放棄祖宗打下的萬里江山，屢屢出兵南下，襲擾明朝邊境，多次與明軍爆發激烈衝突，成爲明朝初年一大外患。
洪武五年，隨着國內局勢大定，大將徐達又想起了逃奔塞外的元朝殘餘勢力。他認爲，應該趁現在明軍將士都是百戰雄兵，乘勝追擊、對元朝殘餘勢力來個犁庭掃穴，以免給後人留下無窮後患。《明太祖實錄》記載，徐達對朱元璋說：“今天下大定，庶民已安，北虜歸附者相繼，惟王保保出沒邊境，近復遁居和林，臣願鼓率將士以剿絕之”，建議出動大軍北征塞外，徹底殲滅北元勢力。
朱元璋的看法和徐達略有不同：“彼朔漠一窮寇耳，終當絕滅。但今敗亡之衆，遠處絕漠，以死自衛，困獸猶鬥，況窮寇乎?姑置之”。認爲時機不太成熟，元軍戰鬥力不可小覷，被逼入絕境拼死反撲，結局難料，建議暫緩。但在徐達等人一再堅持下，朱元璋最終同意發起這次北伐。
不過朱元璋始終抱着十分審慎的態度，他問徐達：“卿等必欲徵之，須兵幾何?”徐達信心十足地回答：“兵十萬足矣”。朱元璋不放心，給他增加到15萬，以策萬全。
洪武五年二月，徐達指揮大軍兵分三路，北伐塞外。他自領中路軍擔任主攻，尋殲元軍主力。李文忠帶領東路軍爲奇兵，配合策應中路軍，並伺機偷襲北元都城和林。馮勝帶領西路軍擔任疑兵，出兵西北陝甘一帶，迷惑分散元軍兵力。
徐達的作戰計劃是：中路軍大張聲勢，但持重緩進，吸引北元注意，誘使其離開老巢出兵南下，與中路軍會戰。然後李文忠的東路軍迅速直插元軍主力後方，切斷其歸路，與中路軍徹底完成對元軍的圍殲。
而元軍主帥擴廓帖木兒的作戰計劃，則與三百年後努爾哈赤打薩爾滸戰役的戰術如出一轍。戰役初期誘敵深入，儘量調動明朝三路大軍使其彼此分離，待其中一路形成孤軍深入之勢後，集中全部主力予以圍殲之，再調轉矛頭殲滅另一路。
一代軍神徐達是明朝一流軍事人才，誰知卻因爲輕敵冒進吃了大虧，正中擴廓帖木兒下懷。徐達的中路軍在進軍過程中，先後在野馬川、圖拉河遭遇元軍部隊，但明軍每次都能輕鬆獲勝。加之洪武元年北伐元大都之戰也是一帆風順，明軍將士從上至下都不把元軍放在眼裏，連精明過人的徐達也放鬆了警惕。
於是徐達的中路軍把作戰當成了演習，“持重緩進”被拋到九霄雲外，一路窮追猛打高歌猛進，與李文忠東路軍拉開了很大距離，犯了孤軍深入的大忌。擴廓帖木兒抓住戰機，調集重兵，於五月初六在嶺北對徐達中路軍形成合圍之勢，給予其雷霆一擊。
徐達陷入孤軍奮戰的險境，他率部經過拼死奮戰，最終殺出重圍，倉皇南撤。元軍一路窮追不捨，在斷頭山再度重創明軍。使得中路軍戰死數萬人，傷亡慘重，大敗而還，軍神徐達也遭遇了人生第一次大敗仗。
東路軍李文忠的經歷與徐達類似，也是先打了幾個勝仗後，突然遭遇元軍圍攻，陷入苦戰。所幸李文忠見勢不妙急忙星夜後撤，避免了被合圍的厄運。馮勝的西路軍倒是進展順利，一路攻城略地，但其他兩路大軍失敗後，馮勝孤軍不敢久留，只得把已經佔領的城池全部拋棄，無功而返。洪武五年的北征沙漠之戰，以明朝慘敗告終。
徐達率軍班師回朝，朱元璋這次倒是寬宏大度，“以達功大，不問”，考慮到徐達是功勳卓著的老將，沒有治他的罪。但朱元璋仍然難以掩飾對徐達的不滿之心，在事後與大臣們談論此次戰役時，淡淡說了一句話：“輕信無謀者，以致傷生數萬”，把提出北征計劃的始作俑者徐達說成沒有深謀遠慮的魯莽之徒，讓徐達顏面無存。不過徐達此戰捅的簍子實在不小，明軍由於元氣大傷，在洪武時期再也未敢發動如此規模的遠征，最終給北元留下喘息之機，成爲危害明朝兩百多年的大患。
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